Фармакология. Чабанова В.С. 2022 г

360

Контрольные вопросы и задания

1.Перечислите основные принципы химиотерапии и дайте классификацию антибиотиков.

2.Какие антибиотики относятся к β-лактамным?

3.Укажите спектр действия природных и полусинтетических антибиотиков, показания к применению.

4.В чем особенность действия и применения бициллинов?

5.В отношении каких микроорганизмов активны аминогликозиды? Назовите их ЛС.

6.В каких случаях показано применение тетрациклина?

Вчем заключаются особенности его применения?

7.В чем состоит различие природных и полусинтетических макролидов? Перечислите показания к их применению.

8.В чем особенности применения левомицетина?

9.Укажите наиболее и наименее токсичные группы антибиотиков.

Тесты для закрепления материала

Выберите правильный ответ.

1. Укажите полусинтетические пенициллины.

2. Что характерно для бензилпенициллина?

а) действуют бактерицидно; б) действуют бактериостатически;

в) инактивируются β-лактамазами; г) не разрушаются в кислой среде желудка; д) применяются парентерально.

3. Укажите нежелательные реакции тетрациклинов.

4.Что характерно для тетрациклинов? а) широкий спектр действия;

361

б) влияют в основном на грамотрицательную флору; в) действуют бактериостатически; г) действуют бактерицидно.

5. Имипенем:

а) влияет преимущественно на грамположительную ­флору;

б) влияет преимущественно на грамотрицательную флору;

в) устойчив к β-лактамазе; г) действует бактериостатически; д) назначают перорально; е) назначают парентерально.

6. Укажите антибиотики-аминогликозиды.

Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламидные лекарственные средства

Сульфаниламидные средства являются производными амида сульфаниловой кислоты. Механизм действия сульфаниламидов связан с конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) – фактором роста и развития микробной клетки. ПАБК необходима для синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов. Благодаря схожести структуры ПАБК сульфаниламидные ЛС вытесняют ее и вместо ПАБК захватываются микробной клеткой, тем самым задерживая рост и развитие

362

микроорганизмов. Для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами ПАБК, находящейся в тканях.

Активность сульфаниламидов снижается в гнойном содержимом, крови, где наблюдаются высокие концентрации ПАБК. Активность их уменьшается также в присутствии веществ, распадающихся с образованием ПАБК (новокаин, бензокаин, производные сульфонилмочевины), при совместном назначении с фолиевой кислотой и ЛС, участвующими в ее синтезе.

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Спектр действия этих соединений довольно широк и включает следующие возбудители инфекций: грамположительные и грамотрицательные бактерии (стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, кишечная палочка, шигеллы, возбудители сибирской язвы, чумы, дифтерии, бруцеллеза, холеры, газовой гангрены, туляремии), простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы), хламидии, актиномицеты.

При всасывании из ЖКТ они распределяются в тканях, обнаруживаются в спинномозговой жидкости, проникают в полость суставов, проходят через плаценту. Выделяются сульфаниламиды из организма главным образом почками.

Сульфаниламидные средства применяются для лечения инфекционных заболеваний разной локализации. Некоторые сульфаниламиды плохо всасываются из кишечника, создают в нем высокую концентрацию и активно подавляют кишечную микрофлору.

Вызывают нежелательные реакции: аллергические реакции (сыпь, дерматит, лихорадку), диспептические расстройства (тошноту, рвоту, снижение аппетита), кристаллурию (ацетилированные продукты могут выпадать в почках в виде кристаллов и закупоривать мочевые пути), нарушение функции почек, лейкопению, анемию, нервно-психические расстройства. Для предупреждения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье (до 3 л/сут).

Противопоказаны сульфаниламиды при повышенной чувствительности к ним, нарушении выделительной функции почек, заболеваниях системы крови, поражении печени, беременности.

В настоящее время сульфаниламиды применяются ограниченно. Из них используются следующие группы.

363

Сульфаниламиды местного действия. Сульфацетамид (сульфа­ цил-натрий, альбуцид) хорошо растворим в воде. Применяется местно в глазной практике в виде капель, мазей для лечения конъюнктивитов, блефаритов, гнойных язв роговицы, для лечения ран.

Сульфаниламид (стрептоцид) для лечения гнойно-воспали- тельных заболеваний кожи, язв, ран применяют в виде мази, линиментов, порошка. Входит в состав аэрозоля «Ингалипт».

Мази «Дермазин», «Аргосульфан», «Аргезин», «Сульфаргин»

содержат в своем составе сульфадиазин серебра и применяются при инфицированных ранах, язвах, пролежнях.

Сульфаниламиды, не всасывающиеся из ЖКТ. Фталилсульфа­ тиазол (фталазол) – порошок, практически не растворимый в воде. В кишечнике отщепляется сульфаниламидная часть молекулы – норсульфазол. Токсичность у него низкая, переносится хорошо. Назначают 4–6 раз в день при кишечных инфекциях: сальмонеллезе, дизентерии и др.

Комбинированные ЛС сульфаниламидов. Наиболее часто используется комбинация сульфаниламидов с триметопримом.

Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В подобной комбинации повышается антимикробная активность и эффект становится бактерицидным (рис. 59).

Ко-тримоксазол представляет собой сочетание сульфаметок­ сазола и триметоприма. ЛС хорошо всасывается из ЖКТ, продолжительность эффекта – около 8–12 ч. Выделяется в основном почками. Назначают 2 раза в сутки при инфекциях дыхательных путей, кишечных, лор-инфекциях, мочеполовой системы и др.

ПАБК

С а а

Д а а

Т

Т а а а

П

а

РНК ДНК

Рис. 59. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

364

Созданы ЛС, сочетающие в своей структуре фрагменты

сульфаниламида­ и салициловой кислоты. К ним относятся са­ лазопиридазин (сульфасалазин – месалазин с сульфапиридином).

Эти ЛС обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяют при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (гранулематозный колит) внутрь и ректально. При применении возможны аллергические реакции, лейкопения, анемия.

По тем же показаниям применяется ЛС, содержащее 5-ами- носалициловую кислоту – месалазин (месакол, салофальк, пен­ таса, месалаприн). Вызывает меньше нежелательных реакций, чем салазопиридазин.

Производные нитрофурана

Производные нитрофурана являются противомикробными средствами широкого спектра действия, они эффективны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, простейших, риккетсий, грибков. К ним устойчивы синегнойная палочка, микобактерии туберкулеза, вирусы.

Нитрофураны нарушают процессы тканевого дыхания у микроорганизмов и оказывают бактериостатическое действие.

Нитрофураны хорошо всасываются из ЖКТ, приблизительно равномерно распределяются в тканях. В спиномозговую жидкость проникают плохо. Выделяются с мочой почками, частично с желчью в просвет кишечника.

Применяют в основном для лечения инфекций кишечника

имочевыводящих путей, а некоторые – местно в качестве антисептиков (фурацилин).

Косновным нежелательным реакциям в результате приема нитрофуранов внутрь относятся диспептические и аллергические реакции, головокружение. Они обладают тетурамоподобным действием (повышают чувствительность организма к алкоголю). С целью уменьшения нежелательных реакций при приеме производных нитрофурана рекомендуется обильное питье, прием ЛС после еды, витамины группы В. Противопоказаны при тяжелых заболеваниях почек, печени, сердца, повышенной чувствительности к нитрофуранам, беременности, лактации.

Нитрофурантоин (фурадонин) обладает широким спектром противомикробного действия, высокоактивен в отношении стафилококка и кишечной палочки. Обнаруживается в высокой концентрации в моче, поэтому применяется при инфекциях мочевых путей. Кроме того, фурадонин выделяется с желчью

иможет использоваться при холециститах.

365

Фуразидин (фурагин, фурамаг, антицист) обладают широким спектром действия. Применяют при острых и хронических уретритах, циститах, пиелонефритах и других инфекциях мочевыводящих путей и почек в таблетках.

Фурасол (фурагин растворимый) в порошке для растворения применяется для полоскания горла.

Фуразолидон угнетает рост и размножение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Плохо всасывается из ЖКТ. Особенно активен по отношению к грамотрицательным микробам, в частности к возбудителям кишечных инфекций. Обладает противотрихомонадной и противолямблиозной активностью. Применяют при кишечных инфекциях, сепсисе, трихомонадных кольпитах, лямблиозе, инфицированных ожогах и др. Иногда используется для лечения алкоголизма.

Таким же действием обладает нифуроксазид (стопдиар, эн­ теросепт, нифурокс), который выпускается в таблетках и в виде детской суспензии. Применяют при острой диарее в течение 3 дней 2–4 раза в сутки.

Нитрофурал (фурацилин) используется в виде водных, спиртовых растворов, мазей как антисептическое средство для обработки ран, полосканий и промываний полостей, при гнойно-вос- палительных процессах на коже. Перорально в таблетках может применяться для лечения дизентерии, инфекций мочевых путей.

Производные нитроимидазола

Производные нитроимидазола проявляют бактерицидное действие в отношении всех анаэробов, простейших, Helicobacter pylori. В отношении аэробных бактерий и грибов неактивны. Являются универсальными противопротозойными средствами. При приеме внутрь быстро и полно всасываются, проникают во все ткани, в том числе проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Метаболизируются в печени, выводятся с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов, окрашивая ее в красно-коричневый цвет.

Метронидазол (трихопол, метрогил) назначают при трихомониазе, лямблиозе, внеклеточном амебиазе, ЯБЖ и других заболеваниях. Назначают внутрь, парентерально, ректально, местно. Метронидазол входит в состав вагинальных суппозиториев, капсул, таблеток; «Румизол», «Гинокапс», «Лимен­ да», «Метромикон», а также в состав стоматологических гелей

«Метромезол-дент», «Метродент» для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта.

366

Из нежелательных реакций чаще всего отмечаются диспептические явления (нарушение аппетита, металлический привкус, диарея, тошнота), может вызвать нарушение со стороны ЦНС (нарушение координации движений, судороги). Оказывает тетурамоподобное действие, не совместим с алкоголем.

К производным нитроимидазолов относятся также тинида­ зол, орнидазол (дазолик). Они действуют более продолжительно, чем метронидазол. Орнидазол входит в состав комбинированного средства «Орниксол» в сочетании с ципрофлоксацином, тинида­ зол – в состав препарата «Ципролет А».

Хинолоны

Хинолоны делятся на 1-е поколение – нефторированные (производные 8-оксихинолина); 2-е поколение – фторированные (фторхинолоны).

Производные 8-оксинолина. ЛС обладают широким спект­ ром противомикробного действия, а также противогрибковой и противопротозойной активностью.

Механизм антибактериального действия состоит в нарушении синтеза белка микробных клеток. Применяют ЛС оксихинолинов при кишечных инфекциях, инфекциях мочеполовой системы и др.

Различают ЛС производные 8-оксихинолина плохо всасывающиеся и хорошо всасывающиеся из ЖКТ.

«Интетрикс» плохо всасывается из пищеварительного канала. Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных патогенных кишечных бактерий, грибов рода Candida. Принимают при острой диарее, кишечном амебиазе. Малотоксичен.

Нитроксолин (5-НОК) быстро всасывается из ЖКТ и выделяется почками в неизмененном виде. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из нежелательных реакций возможны диспептические явления, невриты. При приеме нитроксолина моча приобретает ярко-желтый цвет.

Хлорхинальдол (хлорхинальдин) – ЛС местного действия. Выпускается в виде таблеток для рассасывания для лечения заболеваний горла, а также входит в состав вагинальных таблеток «Гиналгин». Обладает антибактериальной, противогрибковой, противопротозойной активностью.

367

Фторхинолоны. Эти ЛС являются производными хинолона, содержащими в структуре атомы фтора. Это высокоактивные антибактериальные средства широкого спектра действия. Механизм действия фторхинолонов основан на блокировании двух ферментов: ДНК-гиразы и топоизомеразы. В результате нарушается как жизнедеятельность микробной клетки, так и ее способность к размножению. Этот механизм сильно отличается от действия антибиотиков других классов. Поэтому фторхинолоны не имеют перекрестной резистентности с бета-лактамами и аминогликозидами. Оказывают бактерицидное действие на аэробные грамотрицательные бактерии, несколько слабее действуют на грамположительных возбудителей. Активны в отношении микобактерий туберкулеза, хламидий и атипичных бактерий.

Фторхинолоны хорошо всасываются и эффективны при приеме внутрь, выделяются почками чаще в неизмененном виде. Проникают в различные органы и ткани, проходят через ГЭБ. Фторхинолоны обладают длительным периодом полувыведения, поэтому частота их приема не превышает 1–2 раз в сутки.

Применяются при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, почек, дыхательных путей, ЖКТ, лор-инфекциях, менингите, туберкулезе, сифилисе и других заболеваниях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам.

Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Применяют фторхинолоны и в случае наличия у возбудителя устойчивости к антибиотикам других групп.

Могут вызвать нежелательные явления: головокружение, бессонницу, фотосенсибилизацию, лейкопению, изменение хрящей.

Противопоказаны при беременности, лактации, до 18 лет. Ф т о р х и н о л о н ы 1 - г о п о к о л е н и я – ЛС системного действия: ципрофлоксацин (ципролет, ципринол), норфлоксацин

(нолицин), офлоксацин (флоксал) имеют широкое применение в урологии, пульмонологии, офтальмологии, отоларингологии, дерматологии для лечения инфекционных заболеваний различного течения. Хорошее проникновение этих препаратов в ткань предстательной железы позволяет их применять при лечении бактериального простатита. Применяются внутрь, инъекционно, местно в глазных каплях 2 раза в сутки.

368

Ципрофлоксацин является «золотым стандартом» среди фторхинолонов, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. Применяется также в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Норфлоксацин создает большие концентрации в ЖКТ и мочеполовых путях. Системно применяется только при инфекциях мочевых путей, кишечных инфекциях, простатите, местно – в глазной практике.

Офлоксацин – самый активный из данного поколения в отношении пневмококков и хламидий.

Ф т о р х и н о л о н ы 2-г о п о к о л е н и я – респираторные фторхинолоны. Они избирательно накапливаются в дыхательных путях, проявляют особую чувствительность к пневмококкам. Левофлоксацин (таваник, лефлокс, лебел), Моксифлоксацин (авелокс, вигамокс, плевилокс, моксидей), применяются при инфекциях дыхательных путей, туберкулезе легких, кожи и мягких тканей 1 раз в день, а также местно в глазной практике. Эффективны при инфекциях, резистентных к β-лактамным антибиотикам, макролидам и другим химиотерапевтическим средствам. Реже вызывают нежелательные реакции (табл. 42).

Таблица 42. Формы выпуска и способы применения

синтетических противомикробных ЛС

369