8

с низкими уровнями ОФВ1 (<50% от должного) и индекса массы тела, выраженной одышкой. Лечение ИГКС не сопровождалось увеличением числа летальных пневмоний. В нескольких крупных исследованиях частота смертей от пневмонии на фоне использования ИГКС снижалась. Механизмы развития этого нежелательного явления остаются неясными.

Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ при длительном назначении высоких доз любых ИГКС. При появлении признаков обострения заболевания на фоне лечения этими препаратами следует обязательно выполнять рентгенографию органов дыхания в 2 проекциях с целью исключения легочной инфильтрации и назначения антибактериальной терапии в случае ее развития.

Системные эффекты

Низкие и средние дозы ИГКС не вызывают развития системных эффектов. Появление последних возможно только при длительном использовании высоких доз любых ИГКС. Сведения о побочных эффектах суммированы в табл. 5.

Таблица 5. Системные побочные эффекты высоких доз ИГКС

21

Окончание таблицы 5

Примечание: ДоказательствоА–имеетсядостаточноданныхдляоценкисвязимежду препаратом и осложнением. Заключение основано на результатах по крайней мере 2 хорошо выполненных рандомизированных слепых клинических исследованиях. Доказательство В–имеетсядостаточноданныхдляоценкисвязимеждупрепаратоми осложнением.Заключениеоснованонарезультатахболеечем 1хорошовыполненного обсервационного исследования, но не подтверждено проспективными, рандомизированными клиническими исследованиями. Доказательство С – имеется достаточно данныхдляоценкисвязимеждупрепаратомиосложнением.Заключениеоснованона большом числе доказательств. Однако имеются высокого качества противоречивые данные, что требует осторожности в интерпретации данных.

22

ПриХОБЛ безопасностьИГКСпридлительном примененииизучена недостаточно. В клинических исследованиях при ХОБЛ использовались средниелибовысокиедозыИГКС.Вдвухисследованияхотмеченаповышеннаячастотапоявлениякожныхгематомунебольшойчастипациентов сХОБЛ.Однодлительноенаблюдениеневыявиловлияниябудесонидана минеральную плотность костной ткани и частоту переломов, в то время как другое исследование показало, что терапия триамцинолона ацетонидомприводилакснижениюплотностикостнойткани.Лечениевтечение трех лет высокими дозами флутиказона пропионата, в том числе в комбинации с салметеролом, не приводило к снижению плотности костной ткани в группе пациентов с ХОБЛ и высокой частотой остеопороза.

Такимобразом,результатыимеющихсяклиническихисследованийне исключают потенциальной возможности развития побочных эффектов при лечении больных БА и ХОБЛ высокими дозами любых ИГКС. Следует подчеркнуть, что их риск значительно ниже, чем при применении системных глюкокортикоидов.

Наиболее чувствительны к высоким дозам ИГКС: 1. больные пожилого возраста; 2. пациенты, имеющие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, гипогонадизм); 3. курильщики и лица, злоупотребляющие алкоголем; 4. больные с ограниченной физической активностью. Динамическое наблюдение за этими пациентами должно включать: осмотр полости рта и глотки (для исключения грибкового поражения), офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления, костную денситометрию (позвонки, шейка бедра) каждые 6–12 мес.

Меры профилактики возможных побочных эффектов

1.Использование минимально необходимой дозы ИГКС. Этого позволяет добиться комбинированная терапия (см. выше).

2.Использование спейсеров и порошковых ингаляторов.

3.Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза).

4.Полоскание рта после приема стероидов.

5.Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.).

6.Назначение витамина D3 и кальция.

7.Нормализацияфизическойактивности,отказотвредныхпривычек (курение, алкоголизм).

8.Обучение пациентов.

Интраназальные глюкокортикоиды

Интраназальные глюкокортикоиды (ИнГКС) играют важную роль в лечении заболеваний верхних дыхательных путей (аллергического и неаллергического ринита, полипоза носа, синусита).

23

Внастоящеевремявклиническойпрактикеиспользуютбеклометазонадипропионат(БДП),будесонид(БУД),флутиказонапропионат(ФП), мометазона фуроат (МФ) и флутиказона фуроат (ФФ), которые имеют различные системы доставки для введения в полость носа (табл. 6)

Таблица 6. Лекарственные формы интраназальных глюкокортикоидов

Следует отметить, что гидрокортизон, преднизолон и дексаметазон, до сих пор применяющиеся в нашей стране интраназально, характеризуются очень высокой биодоступностью и могут вызывать характерные для системной кортикостероидной терапии побочные явления.

Фармакокинетика интраназальных глюкокортикоидов

После интраназального введения более 70% поступившей дозы проглатывается и всасывается в кишечнике. Другая часть всасывается в кровьсослизистойоболочкиноса.Показателифармакокинетикиназальных глюкокортикоидов представлены в табл. 7. Низкая биодоступность современных топических стероидов объясняется их минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и почти полной (около 100%) биотрансформацией до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень. Этим объясняется минимальная вероятность развития системных побочных эффектов при использовании рекомендуемых доз интраназальных глюкокортикоидов (см. ниже).

В последние годы появились новые препараты этой группы. К их числу относится флутиказона фуроат (ФФ) – синтетический трифторированный глюкокортикоид с наиболее высокой аффинностью и

24

селективностью к глюкокортикоидному рецептору среди всех существующих препаратов этой группы. Он представляет собой комбинацию молекулы флутиказона и 17α-фуроатного эфира, которые обеспечивают его основные свойства. Хотя ФФ структурно похож на флутиказона пропионат (ФП), они различаются химическими и фармакологическими свойствами. Ни один из препаратов не метаболизируется в печени до флутиказона. Они инактивируются ферментом CYP3A4 системы Р450 с преобразованием 17β-фторметилтиоэфирной группы и получением в итоге различных неактивных метаболитов

Особенностью ФФ является его высокая тропность к легочной ткани и эпителию слизистой оболочки носовой полости, а также хорошая растворимость в назальном секрете. Он характеризуется высокой внутриклеточной аккумуляцией и низкой скоростью выхода из клетки.

Благодаря наличию у флутиказона фуроата эфирной группы, которая взаимодействует с 17α-липофильным сайтом глюкокортикоидного рецептора, молекула характеризуется высоким сродством к рецептору, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией.Высокая аффинность к рецепторуидлительноеперсистированиевтканяхобъясняютвысокий противовоспалительный потенциал ФФ.

Системы доставки интраназальных глюкокортикоидов

Эффективность и безопасность ИнГКС во многом определяются системами их доставки в полость носа. Совершенствование последних является одним из направлений повышения приверженности пациентов к проводимому лечению и в конечном счете совершенствования лечения АР.

Основной системой доставки ИнГКС является назальный спрей, режеиспользуетсятурбухалер(вРоссиидляинтраназальноговведенияне зарегистрирован).Опрос7000пациентовсосреднейтяжестьюитяжелым АРпоказал,чтоменее50%считаютсуществующиесистемыдоставкилегкими для использования. Их основными недостатками были названы:

1.Неприятный вкус и запах

2.Отсутствие информации об остатке препарата в резервуаре

3.Трудности нажатия на баллон, особенно у пожилых и детей

4.Длинный и ригидный наконечник, что вызывает боль и кровотечение при ингаляции

5.Распыление препарата в виде струи, вызывающее дискомфорт, переполнение носа и затекание препарата в глотку

6.Большие размеры

7.Необходимость активации перед регулярным использованием ДляФФразработаноновоеустройство,котороесостоитизрезервуара

сдозирующейпомпой,помещенногововнешнийконтейнер. Инновационная система доставки обеспечивает стабильность и физиологическое

26

распределение препарата в носовой полости, удобство применения и достоверно повышает приверженность пациентов к терапии. Она по-

лучила в 2008 году золотую награду Medical Design Excellence Awards за блестящую разработку устройства, ориентированного на потребности пациента. Основные преимущества этой инновационной системы суммированы на рис. 7.

Рис. 7. Устройство доставки Флутиказона Фуроата

Устройство для интраназального введения ФФ разрабатывалось в течение 2 лет. Проводилось тестирование 5 систем с последующим интервью пациентов и врачей о достоинствах и недостатках каждой из них.ПациентыотмечалилегкостьиспользованиясистемыдоставкиФФ, удобный аппликатор и надежность по сравнению с предшествующими системами интраназального введения препаратов.

Клиническое использование интраназальных глюкокортикоидов

ИнГКС используются в клинической практике с 1973 года. Все ИнГКС показаны для лечения интермиттирующего и персистирующего аллергического ринита (АР), отдельные представители класса показаны при неаллергическом рините с эозинофилией, идиопатическом (вазомоторном), медикаментозном и профессиональном ринитах, полипозе носа, острого и обострений хронического синусита. За счет выраженного противовоспалительного действия они уменьшают ринорею, зуд и чихание, восстанавливают носовое дыхание, снижают назальную гиперреактивность и улучшают качество жизни пациентов больных АР. Мета-анализ 35 исследований эффективности ИнГКС в отношении глазных симптомов АР (Keith P and Scadding G. Allergy Asthma Proc 2008)

показал,чтофлутиказонафуроатбылэффективенвовсех исследованиях, ФП – в 60% исследований (6 из 10), МФ – в 36% исследований (4 из 11), БДП – в 50% исследований (1 из 2), БУД – в 50% исследований (3 из 6). В ходе исследований эффективности было показано, что ФФ уменьшает выраженность глазных симптомов аллергического ринита за счет торможения назоокулярного рефлекса.

27

Отдельные ИнГКС (МФ, БДП, БУД), согласно зарегистрированным в России показаниям, уменьшают размеры полипов и предупреждают их рецидивы после оперативного лечения. Следует отметить, что, по современным представлениям, полипоз носа не рассматривается в качестве заболевания, которое изначально требует хирургического лечения. Операция показана при отсутствии эффекта от применения короткого (до 3 нед) курса системных глюкокортикоидов или назначения топических стероидов в течение 3–6 мес.

ИнГКС являются высокоэффективными средствами для лечения и профилактики обострений АР. Их действие развивается в течение первых суток после приема и обычно наиболее отчетливо представлено на 3–5-й день терапии. При выраженном отеке слизистой оболочки носа перед введением этих препаратов рекомендуется использование сосудосуживающих средств или короткого курса (4–5 дней) таблетированных кортикостероидов.

Эффективность ИнГКС при АР выше, чем Н1-блокаторов, кромогликатовидеконгестантов.Вмеждународныхсогласительныхдокументах притяжеломтеченииэтогозаболеваниярегламентируетсяиспользование сочетания современных антигистаминных средств и топических глюкокортикоидов. Такая комбинация позволяет добиться более быстрого эффекта, усиливаеттерапевтическуюактивностьстероидовиихвлияние на глазные симптомы АР.

В последние годы установлено, что ИнГКС (БДП, ФП) уменьшают выраженность назальных симптомов, гиперреактивность бронхов к метахолину, число эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже и периферической крови у больных БА, сочетающейся с АР. В трех ретроспективных исследованиях показано, что терапия АР интраназальными глюкокортикоидами достоверно снижает частоту обострений сопутствующей астмы, обращений больных за медицинской помощью и госпитализаций.

Результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о положительном влиянии назальных стероидов на течение не только АР, но и БА. Его механизмы изучены пока недостаточно. Вероятно, они заключаются в торможении ринобронхиального рефлекса, восстановлении носового дыхания и уменьшении действия на нижние дыхательные пути аллергенов, поллютантов и холодного воздуха. По-видимому, важное значение имеет снижение секреции в полости носа медиаторов IgE-зависимой аллергической реакции, которые путем аспирации и через кровь могут попадатьвбронхииспособствоватьразвитиювоспалительныхизменений их слизистой оболочки.

Пациенты, страдающие АР и БА, нередко пользуются как ингаляционными, так и интраназальными глюкокортикоидами. Это следует учитывать при расчете суточной дозы топических стероидов.

28

Безопасность интраназальных глюкокортикоидов

Местные побочные эффекты

Локальные эффекты (зуд в носу и чихание, сухость и жжение слизистой носа и глотки, носовые кровотечения) наблюдаются у 2–10% пациентов. Как правило, эти эффекты появляются в течение первых дней лечения и редко являются поводом для отмены препаратов. При их появлении рекомендуется снизить используемую дозу и кратность введения препарата. Для предупреждения сухости слизистой оболочки рекомендуется регулярное закапывание в каждую половину носа нейтрального масла или физиологического раствора после ингаляций глюкокортикоидов.

ПрииспользованииИнГКСописаныединичныеслучаиперфорации носовой перегородки. Для профилактики этого возможного побочного эффекта рекомендуется вводить препарат в полость носа в строго сагиттальном направлении.

Следует отметить, что длительное (1–5,5 года) лечение назальными глюкокортикоидами (БДП, ТАА, БУД, МФ, ФП, ФФ) в терапевтических дозах не сопровождается развитием атрофии слизистой оболочки полости носа.

Системные побочные эффекты

Риск их развития при использовании ИнГКС низкий. Это обусловлено невысокими терапевтическими дозами препаратов и их низкой биодоступностью. В большинстве исследований не установлено отрицательного влияния ИнГКС на систему гипофиз-гипоталамус-надпо- чечники, обмен костной ткани, внутриглазное давление, прозрачность хрусталика глаза и рост у детей.

Например, изучение безопасности флутиказона фуроата при круглогодичном аллергическом рините осуществлялось в течение 12 мес в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 806 пациентов (12 лет и старше) из 75 центров 13 стран мира. Для оценки бе- зопасностипроводилисьисследования24-часовойэкскрециикортизола, офтальмоскопия и измерение внутриглазного давления, регистрация ЭКГ, риноскопия, клинические лабораторные анализы и определение концентрации ФФ в крови. Частота нежелательных явлений в группах активного лечения и плацебо была сопоставимой, за исключением кровянистых выделений из носа, которые встречались несколько чаще у больных, получавших ФФ. Не выявлено различий между остальными параметрами безопасности у пациентов 1- и 2-й групп. Концентрацию

ФФв крови определить не удалось.

Вотдельных работах показано, что интраназальное введение БДП (168 мкг 2 раза в день) в течение 1 года детям в возрасте 6–9 лет приводило к небольшой (0,9 см), но статистически значимой задержке роста.

29

Вместе с тем длительные (4–13 лет) наблюдения показали, что дети с БА иАР,получавшиеназальныеиингаляционныеглюкокортикоиды,имеют нормальный рост, становясь взрослыми.

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о высокой эффективности ИнГКС. В рекомендуемых дозах и при правильном применении они не вызывают серьезных побочных эффектов. Накопленный опыт по использованию этих препаратов будет способствовать их обоснованному и правильному назначению пациентам с заболеваниямиверхнихдыхательныхпутейвсоответствиисобщепринятыми международными и национальными рекомендациями.

Рекомендуемая литература

1.Емельянов А.В. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов. Росс. Аллергол. журн. 2005, № 2, с. 5-20.

2.Global Initiative for Аsthma. NHLB/WHO Workshop Report. National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised 2006. Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина: М., Атмосфера. 2007, 103 с.

3.Barnes P. Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, v. 152, No. 3, p. 838-860.

4.Barnes P. Corticosteroid effects on signaling cells. Eur. Respir. J. 2006, v. 27, No. 2, p. 413-426.

5.BarnesP.J.Scientificrationaleforusingsingleinhalerforasthmacontrol.Eur.Respir. J. 2007, v. 29, No. 3, p. 587-595.

6.Bateman E.D., Boushley H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004, v. 170, p. 836-844.

7.Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN* and AllerGen**). Allergy. 2008, v. 63, suppl 86, p. 8-160.

8.Caverly P., Anderson J., Celli B. et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N. Engl. J. Med. 2007, v. 356, No. 8, p. 775-789.

9.Сеlli B.R.,MacNee W and committee members. Standards for diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J. 2004, v. 23, No. 6, p. 932-946.

10.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute, update 2010. www.goldcopd.com.

11.Pauwells R.A., Lodfahl C-G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med. 1997, v. 337, No. 20, p. 1412-1418.

12.Ducharme F.M., Ni Chroinin M., Greenstone I., Lasserson T.J. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, v. 14, No. 4-CD005533.

30