Медикаментозна стійкість зумовлена:

а) наявністю у клітинній мембрані бар'єра, що запобігає проникненню хіміопрепарату всередину клітини;

б) зміною клітинних структур (цитолеми, рибосом), що зазвичай зазнають впливу лікарських засобів;

в) зниженням концентрації хіміопрепарату всередині клітини шляхом посилення процесу його виведення;

г) продукцією ферментів, що руйнують чи модифікують лікарський засіб.

Виділено ферменти, що інактивують пеніцилін і цефалоспорини - пеніциліназа чи /і-лактомаза. Антибіотики-аміноглікозиди (неоміцин, канаміцин, гентаміцин) і стрептоміцин інактивуються бактеріальними ферментами, асоційованими з цитолемою. Стійкість мікроорганізмів до лікарських засо­бів зумовлена не одним, а декількома чинни­ками одночасно, що дозволяє їм виживати в складних умовах

Ферментативна генетично зумовлена стійкість лікарських засобів. Якщо лікарський засіб, незалежно від дози, спричиняє побічні явища типу фермен­тативних ідіосинкразій, то це є наслідком ла­тентної фармакогенетичної ензимопатії. Ферменти, що метаболізують ліки, в організ­мі проходять дві стадії - пренатального роз­витку та постнатального дозрівання. У зв'язку з незрілістю білоксинтезувального апарату гепатоцигів у перші місяці після народження кожну генетично здорову дитину слід розгля­дати як організм, котрий страждає на тимча­сову фармакогенетичну ензимопатію. Це не­обхідно враховувати, призначаючи лікарську терапію дітям у віці до 3-6 місяців, особливо в період новонародженості та недоношеним малюкам.

Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися:

а) незвичайними побічними ефектами;

б) симптомами отруєння;

в) стійкістю різного ступеня до ліїгів.

Подібні явища є результатом мутації гена, що кодує ферменти чи модифікує його дію, чи інших порушень у регуляторних ділянках геному.

До фармакогенетичних ензимопатій відносяться:

1. нестача N-ацетилтрансферази, що здійснює ацетилювання лікарських засо­бів. Це зумовлює гіперчутливість до гід­разиду ізонікотинової кислоти (ГШК), його повільну інактивацію. Ензимопатія ГШК призводить до поліневритів, епі­лептичних нападів. Апресин в умовах цієї патології здатний спричинити тяж­кий стан, що нагадує червоний вівчак. Донор N-ацетилтрансферази - пантоте-нова кислота, на котру бідна їжа новона­роджених. Саме ця обставина і незрі­лість ферменту зумовлює тимчасову (до 5 міс) фармакогенетичну недостатність у дитини за цим ферментом;

2. акаталазія - характеризується над­чутливістю до етанолу і стійкістю до метанолу має АР-тип успадкування. Якщо бракує каталази, не відбувається гідроліз у пероксидш, не функціонує ме­ханізм запобігання утворенню метгемоглобіну. Під дією окиснювачів відбувається гемоліз, підвищується чут­ливість до гамма-променів. В японських і корейських сім'ях з акаталазією пов'язана хвороба Такахара, яка проявляється гангреною тканин порожнини рота, сепсисом. У Німеччині описаний випадок парадонтозу в 4-річної дитини, зумовленого акаталазією. Як замісну терапію використовують капсули з каталазою рослинного походження;

3. нестача Г-6-ФДГ проявляється гемолі­тичними кризами у відповідь на вве­дення в організм примахіну, стрепто­циду, фенацетину, фенілдцразину. Успад­кування зчеплене з Х-хромосомою, ре­цесивне. На цю патологію у світі страж­дають 200 млн. осіб, здебільшого чолові­ки. Проте продукт гена входить до складу

мембрани еритроцитів, що мають кло-нальне походження (з однієї клітини). У жінок відбувається випадкова гіперсгара-лізація однієї з Х-хромосом, і це призво­дить до гемізиготності за одним з алелів Г-6-ФДГ у різних клітинах гетерозигот­них жінок. Якщо більшість еритроцитів походить із стовбурової клітини з актив­ною Х-хромосомою, котра несе мутант­ний алель гена Г-6-ФДГ, то жінка є чут­ливою до зазначених вище ліків. У неї спостерігається гемоліз, головний біль, жовтяниця. Після припинення прийому препаратів пацієнтка одужує.

Особи з нестачею Г-6-ФДГ чутливі також до конячих бобів (фавізм), червоної смо­родини, аґрусу, нафталіну, кортизону, хлормі-цетину. Ліки не перетворюються в глюкуро-ніди і кумулюються в організмі. Неонатальна гіпербілірубінемія певною мірою зумовлена тимчасовою нестачею зазначеного фермен­ту. Такі лікарські засоби, як фенобарбітал та зиксорин підвищують активність глюкурошл-трансферази і використовуються для лікуван­ня спадкових негемолітичних жовтяниць;

4. нестача редуктази глютатіону прояв­ляється при отруєнні грибами і після видалення жовчного міхура. Цей фер­мент входить до складу мембрани ерит­роцитів, бере участь у метаболізмі де­яких важких металів, зокрема, талію. Таке порушення може спричинити гіперчутливість до талію (назофарингіт, ураження нервової системи, галюцина­ції, алопеція). успадковується за АД-типом. Ефективність ферменту підви­щується при подагрі, цукровому діабеті та в новонароджених;

5. нестача редуктази метгемоглобіну. На відміну від оксигемоглобіну, мет­гемоглобін містить тривалентне залізо, міцно утримує кисень і тому непридат­ний для його транспорту. У нормі метге­моглобін міститься в еритроцитах у кіль­кості 1-3%. Багато ліків (нітрогліцерин, сульфаніламіди, хлорамфенікол, ПАСК, антипірин) можуть викликати метге­моглобінемію, однак у більшості людей під впливом метгемоглобін-редуктази швидко відбувається відновлення метге­моглобіну. При спадковій недостатності метгемоглобін-редуктази в крові хворих різко підвищується (до 30-40%) концент­рація метгемоглобіну. Стан супроводжу­ється ціанозом, персистенцією HbF. Тимчасова латентна ензимопатія такого типу найчастіше проявляється в дітей віком до 3 міс, передається за АР типом.

При вираженій метгемоглобінемії внутрішньовенно вводять метиленовий синій (1,0-2,0 мг/кг) і призначають аскорбінову кислоту по 0,3 г;

6) порфірії. При інтермітуючій порфіріївна слідок підвищення активності синтетази у-амінолевуленової кислоти різко збільшена кількість цієї кислоти та порфобіліногену в печінці і сечі хворих. Захворювання проявляється нападами кишкової кольки, поліневритами, паралі-чами, психічними розладами, епілептичними нападами. Загострення хвороби провокується барбітуратами, сульфаніламідними препаратами, естрогенами, транквілізаторами та проти судомними препаратами. Вони посилюють утворення у-амінолевуленової кислоти. Порфірії широко розповсюджені у Швеції, Норвегії, Південній Африці.

7. за наявності мутантних алелів гена х-лінестерази люди (переважно ескімоси) чутливі до міорелаксанту дитиліну, введення якого призводить до зупинки дихання і смерті. Стійкість до цього препарату спостерігається при шизофренії;

виведення деяких ліків з організму пов'язане з обов'язковим їх перетворенням на водорозчинну форму моно- і диглю-куронідів. Це здійснюється за допомогою уридиндифосфатглюкуронової трансферази, що синтезується в печінці, а "працює" в печінці, нирках, головному мозку та слизовій оболонці кишечника. Так з організму виводяться деякі антибіотики, сульфаніламіди, барбітурати, опіати, фенацетин, ментол, білірубін, вітаміни, гормони, серотонін, холесте-рол і амінокислоти. Інгібітор ферменту - прегнандіол обтяжує тимчасову ензи-мопатію новонароджених за уридинфос-фатглюкуроновою трансферазою. У зв'язку з цим левоміцетин у новонароджених спричиняє синдром Грея: тяжке отруєння на 3-9-ту добу після застосу­вання антибіотика, що супроводжується блюванням, напруженням м'язів живота, проносом, ціанозом, задишкою, зни­женням артеріального тиску. У деяких ви­падках настає смерть. Відтак призначати левоміцетин новонародженим можна тільки за життєвими показаннями у до­бовій дозі не більше, ніж 25,0 мг на 1 кг маси тіла. Стимуляторами глюкуронового сполучення є вітамін В, кордіамін, фенобарбітал. Успадкування за АР типом.

9) непереносимість лікарських засобів може бути також зумовлена з генетич­ним дефектом білків плазми крові (переважно альбуміну), що транспортують ліки в органи у зв'язаному стані. Зв'язок з альбуміном є формою накопичення, у цьому процесі ліки (сульфаніламіди, саліцилова кислота, синтетичний вітамін К) конкурують з білірубіном. Здатність білків плазми зв'язувати лікарські засоби залежить від віку, на котрий слід зважати в перинатальний період і при лікуванні хворих літнього віку.