Обри ди Грей - Отменить старение

(англ., senescence) на клеточном уровне называют состояние, когда клеточный рост останавливается и клетка начинает производить химические сигналы, опасные для ее окружения. Теоретически, по меньшей мере, есть различные способы справиться с клеточным старением, хотя у меня нет уверенности относительно результативности того или иного из них. В стареющих клетках на поверхности образуются специфические белки, которые делают их мишенью для избирательного разрушения. Если выявить разрушение/повреждение или сдвиг в экспрессии генов, закрепляющие такое состояние клетки, то можно попытаться вернуть стареющую клетку к нормальному функционированию. Несмотря на всю спекулятивность этого подхода Джуди Кампизи в Калифорнийском университете в Беркли и другие исследователи с энтузиазмом “взяли след”, о чем рассказывается в главе 11.

Еще существенно истощение запасов неделящихся клеток, а именно сердечных и нервных, которые, погибнув, в норме не заменяются новыми, а также парадоксальное истощение ресурсов стволовых клеток, необходимых для заживления повреждений и поддержания структуры тканей. Всякому, кто читал газеты за последние годы, известно, что ведутся интенсивные научные исследования возможностей компенсации связанной с возрастом потери клеток, в том числе с помощью стволовых клеток. Так, в качестве омолаживающей терапии предлагалось введение в организм культивированных стволовых клеток; тут имеется несколько различных перспективных подходов, рассчитанных на разные условия. Один из них состоит в том, что у человека берут взрослые стволовые клетки, размножают их вне организма и затем вводят обратно. Другой подход предполагает сбор эмбриональных стволовых клеток (которые более универсальны, чем взрослые) из плодных тканей, извлекаемых при абортах. Наиболее сложный метод –перенос ядра: уже немолодые специализированные клетки превращают в юные плюрипотентные стволовые клетки, сливая их с яйцеклетками с помощью электрического импульса. В опытах на животных показано, что такие клетки можно использовать для лечения заболеваний и травм, связанных со старением, и есть все основания ожидать, что те же методы, разве что усовершенствованные, могли бы послужить для восполнения клеток, теряемых из–за связанного со старением упадка.

Что еще? Э–э–э… Больше никаких категорий нарушений мне в голову не приходило! Как

я ни старался, ничего не мог придумать. Была еще пара других примеров молекулярных изменений, накапливающихся на протяжении жизни, но у меня были причины считать их из той же компании, что и не вызывающие рака мутации: эти изменения были бы вредными, живи человек сотни лет, но при нормальной продолжительности жизни они, вероятнее всего, не вредны. Кроме этого все, что я узнал за пять лет изучения и обсужде-

ния, было, вроде бы, охвачено.4 На минутку я вернулся назад и четко сформулировал свои логические по-

строения, которым предавался несколько часов. Исходно я ставил простой вопрос: если гериатрия терпит фиаско, поскольку профилактика лучше лечения, а геронтология – потому что наши знания о механизмах обмена веществ очень ограниченны, то не лучшей ли окажется третья, промежуточная цель? Возможно, ли ликвидировать нарушение, когда оно уже возникло (тем самым, избегая необходимости знать точный механизм его возникновения), но прежде, чем оно выйдет из–под контроля (тем самым, избегая проигрышной ситуации, в которой находится гериатрия)? См. рисунок 1.

Рисунок 1 Зародившийся в июне 2000 г. инженерный подход создает третий, промежуточный между геронтологическим и гериатрическим, путь борьбы со старением

На этот вопрос я смогу ответить утвердительно, сформулировав дерзкий постулат: эти промежуточные цели, эти ближайшие побочные эффекты обмена веществ, накапливающиеся в организме на протяжении его жизни, все либо а) не имеют отношения к старческим патологиям (так, по–мо- ему, можно исключить мутации, не вызывающие рак), либо б) могут быть ликвидированы или обезврежены существующими или ожидаемыми в ближайшем будущем методами. Если же, при том, что некоторые из них можно ликвидировать, а некоторые определенно безвредны или могут быть обезврежены, найдутся такие, которые ни к первым, ни ко вторым не относятся, то моя идея не сработает. Как у любой машины, крепость живого организма определяется его слабейшим звеном, поэтому частичные меры лишь незначительно (либо вообще не) повлияют на продолжительность жизни.

Просматривая свой список снова и снова, я проникался уверенностью, что из него нет явных исключений. Получился действительно исчерпывающий перечень, сочетавший мою идею о ликвидации внутриклеточного “мусора” (ко-

торую я отстаивал в течение многих лет) для обезвреживания митохондриальных мутаций и различные другие методы, разрабатываемые другими учеными во всем мире применительно к гликозилированию, накоплению амилоида, потере клеток, клеточному старению и раку… На рисунке 2 представлено перечисление проблем и их решений, составляющих план SENS (стратегий инженерного пренебрежимого старения), как он выглядит сегодня.

Как отмечалось выше, когда (и если) будут решены все эти проблемы и люди станут жить значительно дольше, могут возникнуть и другие проблемы. Тем не менее, мой список, по–видимому, вполне достаточен, чтобы обеспечить продление жизни на несколько десятков лет людям среднего возраста. И это гораздо более многообещающее начало по сравнению со всем, что мне за последние годы приходилось обсуждать с коллегами, читать на страницах научных журналов, слышать на конференциях и симпозиумах.

Рисунок 2: Семь составных частей SENS

Над Калифорнией поднималось солнце, и вместе с ним – мое настроение. Было очевидно, что для реального спасения жизней, т.е. для практического применения методов, перечисленных в таблице на рисунке 2, придется преодолеть немало технических сложностей. Но все равно я чувствовал, что мой ход мыслей может революционизировать биогеронтологию

исо временем, надеюсь, будущее человечества. Ликвидация накапливающихся нарушений, восстановление поврежденных структур и механизмов (или, в случае мутаций митохондриальной ДНК, их избегание) – это наилучший “третий путь” между геронтологическим и гериатрическим подходами. В нем используется слабое звено в цепи событий, ведущей от метаболических изменений к патологическим – стадия старения достаточно ранняя, чтобы исключалось нисходящее развитие, из–за которого гериатрический подход априори бесперспективен, но достаточно поздняя, чтобы не вникать в сложности метаболизма, из–за которых бесперспективен превентивный геронтологический подход.

Эта концепция была бы с легкостью воспринята моими прежними коллегами – компьютерщиками, да и большинством инженеров. В инженерном деле вполне обычно разрабатывать технологию прежде достижения полного теоретического понимания лежащих в ее основе физических явлений и процессов. Инженеры на практике использовали электричество, сверхпроводимость

идаже ядерную энергию (в виде бомбы) задолго до того, как получили связное теоретическое объяснение взятых на вооружение сил природы. В медицине и то не редкость, когда эффективное применение средств лечения намного опережает представление о механизме их действия. Салицилаты из ивовой коры уже не одну сотню лет используются как противовоспалительное средство, а не так давно сотрудник фирмы Bayer Феликс Хоффман сумел модифицировать природные соединения так, что они стали приятными на вкус и менее раздражающими для желудка. Однако на молекулярном уровне действие нового чудесного лекарства (аспирина) стало понятным лишь 70 лет спустя. Конечно, когда молекулярные механизмы лекарственного воздействия – ключевые ферменты, гены и проч. – известны, открываются возможности создания более эффективных препаратов, но такой уровень знаний не является необходимым для того, чтобы начать разработку эффективного лечения.

Вот так переориентироваться – головокружительно. Но, приняв новую точку зрения, вы, я уверен, увидите реальность всего плана и путь вперед станет ясен. Вы прекратите считать старение сложной нерешаемой теоретической проблемой и включитесь в лобовую атаку – решение инженерной задачи. Формулировка “инженерное пренебрежимо малое старение”, которую я небрежно употребил экспромтом, вдруг явила себя наиболее точным из возможных описаний предстоящей задачи.5

Собственно, о борьбе со старением можно рассуждать, как до меня дошло, в терминах, аналогичных тому, как говорят о предотвращении старения других физических систем – зданий или автомобилей. Как сказано в главе 2, почти все живые организмы в силу закономерностей эволюции не способны жить неограниченно долго, не старея: мутации в генах, обеспечивающих нестарение, не уничтожались бы путем отбора при гибели нестареющего индивида через какое–то время от нападения хищника или иных обстоятельств. Аналогично, автомобили конструируются так, чтобы удовлетворять противоречащим друг другу требованиям – долгой службы, с одной стороны, и не слишком высокой стоимости, с другой; в результате достигается устраивающий потребителя компромиссный вариант. Таким образом, человеческий организм, как и созданные людьми машины, сконструирован так, чтобы выживать в течение какого–то биологического “гарантийного срока”: он обладает достаточной прочностью и способностью к саморемонту, чтобы функционировать наилучшим образом столько времени, сколько реально возможно выжить в условиях дикой природы, но не более того.

Но, конечно, у самого обладателя автомобиля – или человеческого тела – могут быть совсем другие приоритеты, нежели у автомобильных компаний или “эгоистичных” генов. Владелец машины, который хочет, чтобы она служила намного дольше, чем обычно имеют в виду производители дешевых автомобилей, может поступить двояко. Можно просто приобрести модель получше, скажем,Volvo вместо Chevy Cavalier. Этот подход, конечно, неприменим к человеку, располагающему лишь теми генами, с которыми появился на свет. Да и Volvo в конце концов ломается, хотя и на несколько лет позже более дешевой марки.

Поэтому, если нужно удержать автомобиль на ходу дольше отпущенного ему срока службы, выбирается другой подход – текущая починка и замена того, что ломается. Будь то бедный трудяга, вынужденный поддерживать жизнь в своем стареньком “запорожце”, потому что на другую машину у него уже никогда не будет денег, или богатый коллекционер, реанимирующий старинный роллс–ройс из любви к искусству – при должном уходе возможно сохранять машину “жизнеспособной” более или менее продолжительное время. При этом автомобиль не надо хранить “в ватке” – в ка- ком–нибудь специально оборудованном гараже или заправлять какими–то новейшими суперкачественными сортами бензина. Все, что требуется – это по мере надобности чинить или заменять изношенные и сломавшиеся детали. И в этом я усматривал поразительную аналогию с человеческим организмом на всех уровнях – клеточном, тканевом, органном. О чем я и расскажу в последующих главах.

Чертовы подробности

В конце главы 3 я разъяснил цель главы 4: лишить людей последнего оправдания и далее пребывать в иллюзиях о старении, считая, что мой энтузиазм по поводу совершившегося в последнее время перехода от священного ужаса перед загадочным явлением к реальной борьбе с ним, – это лишь словеса, не имеющие под собой никакой серьёзной основы. Надеюсь, мне удалось достичь своей цели, хотя я не первый раз пытаюсь сокрушить эти иллюзии и знаю, что они порой весьма устойчивы.

Вот почему большая часть остальных глав книги отведена кропотливому описанию научных данных, касающихся семи категорий SENS и соответствующих терапевтических средств. Поскольку читать эту книгу будут в основном люди, не имеющие профессионального отношения к науке, такой подробный экскурс может испугать читателя. Но Майкл Рей очень тщательно работал над второй частью книги, чтобы передний край науки предстал понятным для любого образованного неспециалиста, имеющего желание потратить время на внимательное чтение. Поэтому я призываю вас погрузиться в детали и узнать побольше о различных нарушениях и повреждениях, составляющих старение, и реально возможных методах, которые, я уверен, позволят чинить или нивелировать эти нарушения в достаточной степени, чтобы навсегда избежать связанного с возрастом физического и умственного упадка.

5

Развал клеточной энергетики

Клеточные органеллы, называемые митохондриями, играют большую роль в старении в связи с действием высоко реакционноспособных химических соединений – свободных радикалов. Когда я только начинал заниматься ролью митохондрий в старении, в середине 1990-х годов, она еще не была четко определена: данные и их интерпретации были противоречивы, единого понимания фактического материала еще не существовало. В этой ситуации я разработал ныне многими поддерживаемую теорию старения, ставящую во главу угла митохондриальные эффекты свободных радикалов.

Продолжайте чтение: чтобы понять старение, нужно немного разбираться в том, как устроена и функционирует живая клетка



В главе 4 говорилось, что есть семь основных категорий накапливающихся в течение жизни нарушений/повреждений, на которых и следует сосредоточиться, если ставить себе целью разобщить их причины (процессы жизнедеятельности) и последствия (в конечном счете связанные со старением патологические изменения), тем самым предотвращая эти последствия. Шесть из семи категорий обсуждаются в главах 7–12, каждая из которых посвящена одной из этих категорий. Но одна категория, а именно мутации митохондриальной ДНК, выбранная мною быть первой, занимает две главы, потому что вопрос о роли этих мутаций в старении (имеют ли они вообще значение) на самом деле далеко не прост и для поиска ответа на него надо приложить все силы, чтобы знать, следует ли вообще ими заниматься. Вспомните: в главе 4 я кратко заметил, что SENS не включа-