Рациональная фармакотерапия в офтальмологии
.pdf
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 681
С. Препараты, используемые при хирургических офтальмологических вмешательствах
Вискоэластики на основе натрия гиалуроната
Натрия гиалуронат — полисахарид с высокой молеку лярной массой. Состоит из глюкороната натрия и N ацетилглюкозамина, который формирует повторя ющийся дисахарид путем попеременного соединения β1—3 и β1—4 гликозидных связей. В офтальмохирургии используются стерильные апирогенные 15 и 1,4% рас творы высокоочищенной фракции натрия гиалуроната в физиологическом фосфатном буфере натрия хлори да. Вискоэластики на основе натрия гиалуроната отно сятся к когезивным составам и за счет выраженного межмолекулярного сцепления и большой молекуляр ной массы (1 млн Да) позволяют более эффективно поддерживать объем передней камеры во время хи рургического вмешательства.
Место в клинической практике
Вискоэластичный раствор показан при экстракции ка таракты и имплантации интраокулярных линз. Оф тальмологические вискоэластичные материалы под держивают объем передней камеры во время опера ции на переднем отрезке глаза, что позволяет снизить риск повреждения эндотелия роговицы и других при легающих тканевых структур глаза. Они помогают от вести назад стекловидное тело и предотвратить схло пывание камеры.
Показания
хирургия катаракты;
имплантация ИОЛ.
В угол передней камеры медленно и аккуратно вводят небольшое количество вискоэластика. Можно вводить гель до и после удаления хрусталика. Можно покры вать препаратом поверхность хирургических инстру ментов и ИОЛ перед имплантацией. Субстанцию мож но дополнительно вводить во время операции, чтобы компенсировать вискоэластик, вытекший в результа те хирургических манипуляций. Ввиду высокой псев допластичности препарата наиболее эффективно ис пользование раствора натрия гиалуроната при выпол нении малых разрезов, так как при обычной экстрак ции катаракты он легко покидает переднюю камеру через большой разрез даже при незначительном по вышении офтальмотонуса во время операции.
681
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 682
КЛИНИКО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Побочные эффекты
В некоторых случаях, как и другие виско эластичные офтальмологические раство ры, может вызвать повышение ВГД.
Возможны такие воспалительные реак ции в послеоперационном периоде, как гипопион, ирит. Описаны случаи отека и декомпенсации роговицы. Связь между возникновением осложнений и примене нием гиалуроната натрия не установлена.
Противопоказания и предостережения
При использовании вискоэластичного раствора Провиск в строгом соответствии с инструкцией противопоказания на на стоящий момент не выявлены. Применя ют с осторожностью при наличии у боль ного гиперчувствительности к какому либо компоненту препарата.
Следует принимать меры предосто рожности, необходимые при хирургии на переднем отрезке глаза.
Известны случаи повышения ВГД в по слеоперационном периоде при использо вании препаратов, содержащих гиалуро нат натрия. Необходимо осуществлять тщательный контроль ВГД и проводить соответствующую терапию при значи тельном повышении ВГД.
Рекомендуется тщательно вымывать вискоэластик при помощи ирригации и/или аспирации в конце операции. Нель зя переполнять переднюю камеру глаза.
Препарат вырабатывается способом микробной ферментации. В процессе про изводства принимаются меры предосто рожности, направленные на получение препарата без содержания протеинов, и проводится тестирование на животных на предмет аллергических реакций, и, тем не менее, препарат может вызвать аллер гию у чувствительных людей.
В дополнение к перечисленному следует соблюдать следующие предосторожности:не используйте канюли повторно;
пользуйтесь только прозрачным мате риалом;
избегайте попадания пузырьков.
682
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 683
С. Препараты, используемые при хирургических офтальмологических вмешательствах
Комбинированные вискоэластики
В настоящее время существует единственный препа рат этой группы Viscoat (Alcon), который представля ет собой стерильную апирогенную субстанцию — рас твор, содержащий 3% натрия гиалуроната и 4% натрия хондроитинсульфата. Вязкость Viscoat 40 000 ± 20 000 мПа × с (при скорости сдвига 2с–1 и температуре 25оС).
Таким образом, в каждом миллилитре Viscoat содер жится не более 40 мг натрия хондроитинсульфата, 30 мг натрия гиалуроната, 0,45 мг натрия дигидроген фосфатгидрата, 2,00 мг динатрия гидрофосфата, 4,3 мг натрия хлорида (с водой для инъекций q.s.). Осмоляр ность Viscoat составляет 325 ± 40 мОсм; рН 7,2—7,5.
Натрия хондроитинсульфат и натрия гиалуронат сходны по химическому и физическому составу, так как молекула каждого из них представляет собой длинную неразветвленную цепочку со средней до вы сокой молекулярной массой. Средняя молекулярная масса натрия хондроитинсульфата, используемого в препарате Viscoat вискоэластичный раствор, состав ляет примерно 22,5 тыс. Да, тогда как молекулярная масса натрия гиалуроната более 500 тыс. Да.
Сахарные остатки двух этих компонентов представ ляют собой повторяющиеся дисахаридные субъедини цы, состоящие из глюкороновой кислоты в положении β1→3 с N ацетилгалактозамином для натрия хондрои тинсульфата и N ацетилглюкозамином для натрия ги алуроната. Cубъединицы связываются в положении β1→4 аминосахарных остатков с глюкороновыми остат ками следующей субъединицы, чтобы сформировать длин ные полимеры. Два составляющих компонента различаются тем, что натрия хондроитинсульфат имеет сульфогруппу и чаще двойной, а не одинарный отрицательный заряд (как натрия гиалуронат) на по вторяющуюся дисахарную субъединицу.
Натрия хондроитинсульфат и натрия гиалуронат — биологические полимеры, сконцентрированные во внеклеточном веществе и животных, и человека. Рого вица — это ткань глаза, содержащая натрия хондро тинсульфат в наибольшей концентрации, в то время как водянистая влага глаза и стекловидное тело содер жат наибольшую концентрацию натрия гиалуроната.
Viscoat — специфическая формула натрия хондрои тинсульфата и натрия гиалуроната, которая была раз работана для использования в офтальмологической хирургии при операциях на переднем отрезке глаза. Viscoat абсолютно прозрачен и обладает превосходны ми свойствами текучести. Данный препарат проявля ет значительную адгезию к внутренней поверхности роговицы, обеспечивая максимальную защиту клеток
683
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 684
КЛИНИКО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
эндотелия во время хирургического вме шательства от ирригационной и ультра звуковой травмы.
Viscoat способствует поддержанию глу бокой камеры во время операций на пе реднем отрезке, улучшает визуализацию во время операций, а также защищает ро говичный эндотелий и другие структуры глаза.
Место в клинической практике
Показано при проведении хирургических процедур на переднем отрезке глаза, включая:
удаление катаракты;
имплантацию интраокулярных линз. Во время удаления катаракты и имплан тации интраокулярных линз Viscoat осто рожно вводят (с помощью канюли 27 ка либра) в переднюю камеру глаза. Viscoat вводят в глаз до имплантации хрусталика или сразу же после нее. Введение Viscoat до имплантации ИОЛ обеспечивает до полнительную защиту роговичного эндо телия. Введение препарата именно на этом этапе важно, поскольку Viscoat за щищает эндотелий роговицы от возмож ного повреждения хирургическими инст рументами во время экстракции ката ракты. Viscoat можно также наносить на поверхность интраокулярных линз и хи рургических инструментов. Во время опе рации на переднем отрезке глаза можно вводить дополнительное количество вис коэластика для поддержания объема ка меры. В конце операции Viscoat тщатель но вымывают из глаза.
Побочные эффекты
Во время экспериментальных и клиниче ских исследований Viscoat хорошо пере носился животными и людьми. Возможно стойкое повышение ВГД в послеопераци онном периоде при неполной эвакуации Viscoat, поэтому при использовании этого вискоэластика необходима тщательная его аспирация в конце хирургического вмешательства.
Противопоказания и предостережения
В настоящее время противопоказания к применению Viscoat не выявлены, при ус ловии, что его используют в соответствии с инструкцией.
Меры предосторожности аналогичны тем, которые распространяются на все материалы, используемые в хирургии. Хотя натрия гиалуронат и натрия хонд роитинсульфат — высокоочищенные би ологические полимеры, врач должен по мнить об опасности развития аллергичес кой реакции, что свойственно всем биоло гическим материалам.
Литература
1.Алексеев Б.Н. Вискоэластичная микро хирургия переднего отрезка глаза (лек ция). Кремлевская медицина. Клиниче ский вестник, 1998.
2.Arshinoff S.A. Dispersive cohesive vis coelastic soft shell technique. J Cataract Refract Surg 1999; 25 (2): 167—173.
3.Berger R.R., Kenyeres A.M., Powell D.A. Suspected ciliary block associated with Viscoat use. J. Cataract Refract Surg. 1999; 25 (4): 594—596.
4.Cosemans I., Zeyen P., Zeyen T. Com parison of the effect of Healon versus on endothelial cell count after phacoemulsi fication and posterior chamber lens imp lantation. Bull. Soc. Belge. Ophtalmol. 1999; 274: 87—92.
5.Dick H.B. Evaluation of viscoelastic sub stances. J. Cataract Refract Surg. 2001.
6.Gimbel H.V., Penno E.E., Ferensowicz M. Combined cataract surgery, intraocular lens implantation, and viscocanalostomy. J. Cataract Refract Surg. 1999.
7.Kim E.K., Cristol S.M., Kang S.J., Edel hauser H.F., Kim H.L., Lee J.B. Viscoelastic protection from endothelial damage by air bubbles. J. Cataract Refract Surg. 2002; 28 (6): 1047—1053.
8.Luke C., Dietlein T.S., Jacobi P.C., Konen W., Krieglstein G.K. A Prospective Ran domized Trial of Viscocanalostomy ver sus Trabeculectomy in Open angle Glau
684
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 685
С. Препараты, используемые при хирургических офтальмологических вмешательствах
coma: A 1 year Follow up Study (In Process Citation). J. Glaucoma 2002.
9.O’Brart D.P., Rowlands E., Islam N., Noury A.M. A randomised, prospective study comparing trabeculectomy aug mented with antimetabolites with a visco canalostomy technique for the manage ment of open angle glaucoma uncontrolled by medical therapy. Br. J. Ophthalmol 2002; 86 (7): 748—754.
10.Smit B.A., Johnstone M.A. Effects of vis coelastic injection into Schlemm’s canal in
primate and human eyes: potential rele vance to viscocanalostomy. Ophthalmology 2002; 109 (4): 786—792.
11.Stegman R., Miller D. Use of Healon in the Implantation of Pupillarg Plane Lens. In the books: Healon (sodium hyaluronate) A Guide to its use in Ophthalmic Surgery. New York 1983, 79—89.
12.Wishart M.S., Shergill T., Porooshani H. Viscocanalostomy and phacoviscocana lostomy: long term results. J Cataract Refract Surg 2002; 28 (5): 745—751.
685
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 686
КЛИНИКО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Сбалансированные солевые растворы
Сбалансированный солевой раствор (ССР) представ ляет собой стерильный интраокулярный ирригацион ный раствор, который применяют при всех интраоку лярных хирургических процедурах, включая те, при которых требуется относительно продолжительная интраокулярная перфузия (например, витрэктомия, факоэмульсификация, экстракапсулярная экстрак ция катаракты, аспирация хрусталика, операции на переднем отрезке и т.д.). Раствор не содержит консер вантов и должен готовиться непосредственно перед его применением при хирургическом вмешательстве.
Примером ССР может служить BSS plus (Alcon), в каждом миллилитре которого содержатся 7,14 мг на трия хлорида, 0,38 мг калия хлорида, 0,154 мг кальция хлорида дигидрата, 0,2 мг магния хлорида гексагидрата, 0,42 мг сухого фосфата натрия, 2,1 мг натрия бикарбона та, 0,92 мг декстрозы, 0,184 мг глутатиона дисульфида (окисленный глутатион), соляная кислота или натрия гидроксид (для корректировки рН) в воде для инъек ций; рН продукта 7,4. Осмолярность около 305 мОсм.
Ни один из компонентов ССР не является инородным для глаза. ССР не оказывает фармакологическое дейст вие. Препарат является эффективным ирригационным раствором, предотвращающим повреждение роговицы и поддерживающим целостность эндотелия роговицы во время интраокулярной перфузии. Клинические ис следования продемонстрировали, что ССР является бе зопасным и эффективным для применения во время хи рургических процедур, таких как витрэктомия, факоэ мульсификация, удаление катаракты/аспирация хрус талика, операции на переднем отрезке глаза.
Место в клинической практике
ССР применяют как интраокулярный ирригационный раствор во время интраокулярных хирургических процедур, связанных с перфузией глаза.
Побочные эффекты
Побочные эффекты неизвестны.
Противопоказания и предостережения
Специфические противопоказания к применению ССР отсутствуют, однако противопоказания к хирургиче
686
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 687
С. Препараты, используемые при хирургических офтальмологических вмешательствах
скому вмешательству, во время которого может быть использован ССР, должны строго соблюдаться.
ССР не применяется для инъекций или внутривенного вливания — только для ирригации во время офтальмологической операции.
Имеется несколько сообщений о помут нении или отеке роговицы после хирурги ческого вмешательства, при котором ис пользовался ССР в качестве ирригацион ного раствора. Как и при любой операции, необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности для того, чтобы свести к минимуму травмы роговицы и других тканей глаза.
Литература
1.Anderson N.J., Edelhauser H.F. Toxicity of ocular surgical solutions. Int Oph thalmol Clin 1999; 39 (2): 91—106.
2.Fang X.Y., Hayashi A., Cekic O., Morimoto T., Ohji M., Kusaka S., Kamei M., Fujikado T., Tano Y. Effect of Ca(2+) free and Mg(2+) free BSS Plus solution on the retinal pigment epithelium and retina in rabbits. Am J Ophthalmol 2001.
3.Findl O., Amon M., Kruger A., Petternel V., Schauersberger J. Effect of cooled intraoc ular irrigating solution on the blood aque ous barrier after cataract surgery. J. Cataract Refract Surg. 1999.
687
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 688
КЛИНИКО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Фторурацил
Механизм действия
Препарат оказывает цитостатическое и противоопу холевое действие. Применяется в онкологии. В рако вых клетках превращается в 5 фтор 2 дезок сиури дин 5’ монофосфат, являющийся конкурентным ин гибитором тимидинсин тетазы, что ведет к остановке синтеза ДНК, РНК и подавлению деления клеток. Кро ме того, аналогичное воздействие 5 фторурацил спо собен оказывать на активно делящиеся клетки, тормо зя процессы репарации.
Фармакокинетика
Биоусвояемость фторурацила составляет от 0 до 74% (в среднем 28%). Начальный объем распределения до стигает 0,4 л/кг. Т1/2 составляет 10—20 мин; 15—20% метаболитов выводятся с мочой, а остальные — с вы дыхаемым воздухом.
В офтальмологической практике 5% раствор фто рурацила используется в виде местных кратковре менных (3—5 мин) аппликаций на склеру, после чего излишки препарата тщательно удаляют путем про мывания зоны воздействия и прилежащих тканей. Этим обусловливается строго локализованное цито статическое воздействие фторурацила. Эксперимен тальные данные свидетельствуют об отсутствии зна чимого повышения концентрации препарата на сис темном и органном уровне при подобном способе его использования.
Место в клинической практике
В глазной хирургии препарат применяют во время ан тиглаукоматозных вмешательств интраоперационно в виде местных аппликаций в области ложа склерально го лоскута непосредственно перед вскрытием наруж ной стенки шлеммова канала, синустрабекулэктомии или формирования клапана в зоне корнеосклеральной трабекулы. Для этого коллагеновую губку или кусочек хирургической ваты размером 3 × 3 мм пропитывают раствором препарата и помещают между склераль ным лоскутом и его ложем. Экспозиция составляет от 3 до 5 мин. Затем аппликатор удаляют, зону воздейст вия и окружающие ткани тщательно промывают изо тоническим раствором натрия хлорида. Эксперимен тальные и клинические данные свидетельствуют о
688
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 689
С. Препараты, используемые при хирургических офтальмологических вмешательствах
значительном снижении фибропластиче ской активности в области фильтрацион ной подушки в послеоперационном пери оде на фоне интраоперационного исполь зования цитостатика.
Побочные эффекты
При местной аппликации фторурацила возможно развитие аллергических реак ций, в редких случаях (как правило, при попадании препарата в переднюю камеру глаза) возможна реакция эндотелия вплоть до развития эпителиально эндо телиальной дистрофии. Кроме того, в слу чае использования цитостатиков чаще наблюдается расхождение конъюнкти вальных швов.
Прочие побочные действия, такие как миелосупрессия; анорексия, стоматит, боль в горле, фарингит, эзофагит, энте рит, изъязвления слизистой оболочки желудочно кишечного тракта (ЖКТ), включая ротовую полость, кровотечения, диспепсия; боли в сердце, ишемия, ин фаркт миокарда; спутанность сознания, сонливость, атаксия, эйфория, наруше ние зрения и другие нарушения ЦНС; по чечная и печеночная недостаточность, дерматиты, сухость кожи, фурункулез и другие нарушения регенерации кожи, ногтей, волос, могут проявиться лишь при системном введении препарата.
Противопоказания
Ввиду строго местного характера исполь зования в офтальмологии и кратковре менности аппликации реальным противо показанием является индивидуальная непереносимость препарата.
Тем не менее необходимо помнить, что фторурацил является сильнодействую щим средством и при системном его вве
дении противопоказаниями являются выраженные изменения в составе кро ви, угнетение костномозгового крове творения, геморрагии; существенные нарушения функции печени и почек; тяжелые инфекции, в том числе вирус ные (опоясывающий лишай, ветряная оспа); стоматит, изъязвления ротовой полости и ЖКТ, псевдомембранозный энтерит. Противопоказано применение препарата при беременности и кормле нии грудью.
Литература
1.Егоров Е.А., Потапова Е.А. Повышение эффективности субсклеральной сину сотомии с применением цитостати ков. Акт. вопросы лечения глаукомы. Сб. науч. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. М., 1996; 207—210.
2.Egorov E.A. Antimetabolits mitomycin C and 5 FU in the glaucoma surgery. 2nd International symposium on experimen tal and clinical ocular pharmacology and pharmaceutics. Munich, Germany, September 11—14, 1997. Program and Abstracts 1997.
3.Casson R.J., Salmon J.F. Combined sur gery in the treatment of patients with cataract and primary open angle glauco ma. J. Cataract Refract Surg. 2001; 27 (11): 1854—1863.
4.Leyland M., Bloom P., Zinicola E., McAlister J., Rassam S., Migdal C. Single intraoperative application of 5 Fluorouracil versus placebo in low risk trabeculectomy surgery: a randomized trial. J. Glaucoma 2001; 10 (6): 452—457.
5.Uchida S., Suzuki Y., Araie M., Shigeeda T., Hara T., Shirato S. Long term follow up of initial 5 fluorouracil trabeculecto my in primary open angle glaucoma in Japanese patients. J. Glaucoma 2001; 10 (6): 458—465.
689
KFO_B.qxd 30.11.04 17:28 Page 690
КЛИНИКО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Митомицин
Механизм действия
Препарат оказывает цитостатическое и противоопу холевое действие. Относится к противоопухолевым антибиотикам. Проникая внутрь клетки, проявляет свойства би и трифункционального алкилирующего агента, что приводит к избирательному ингибирова нию синтеза ДНК. В высоких концентрациях вызыва ет супрессию клеточной РНК и синтеза белка, осо бенно в поздних фазах G1 и S. В глазной практике ис пользуется свойство митомицина воздействовать на активно делящиеся клетки, тормозя процессы репа рации.
Фармакокинетика
При системном использовании препарата необходимо учитывать, что из ЖКТ он практически не всасывает ся. При внутривенном введении в дозах 30, 20 и 10 мг Сmax составляет 2,4, 1,7 и 0,52 мкг/мл соответственно, Т1/2 17 мин, клиренс преимущественно метаболичес кий в печени. Биотрансформация осуществляется в печени. Скорость ее обратно пропорциональна Сmax. Через 4 ч 4,3—3,8% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде.
В офтальмологической практике митомицин при меняют в виде 0,04% раствора, приготовляемого ex tempore и используют в виде местных кратковре менных (3—5 мин) аппликаций на склеру, после чего тщательно удаляют излишки препарата путем про мывания зоны воздействия и прилежащих тканей. Этим обусловливается строго локализованное цито статическое воздействие препарата. Эксперимен тальные данные так же, как и при использовании фторурацила, свидетельствуют об отсутствии клини чески значимого повышения концентрации препара та на системном и органном уровне при подобном спо собе его использования.
Место в клинической практике
В глазной хирургии препарат применяют по той же методике, что и раствор фторурацила во время анти глаукоматозных вмешательств интраоперационно в виде местных аппликаций в области ложа склерально го лоскута. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о большей эффективности митоми
690