Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты
Метотрексат
Пеметрексед
Ралтитрексид
Морозова А.Ю. 3.3.41а
Антиметаболиты
Противоопухолевая активность антиметаболитов
- структурное или функциональное подобии их метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых
кислот.
В результате нераспознавания и включения в
обмен опухолевой клетки, антиметаболиты:
нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот;
включаются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клеток.
• Точка приложения – синтез ДНК => наиболее активны в быстрорастущих клетках и
большей частью являются фазовоспецифичными
препаратами
Аналоги фолиевой кислоты
Цитостатический эффект
Ингибируют дигидрофолат- редуктазу
1.Аналоги фолиевой кислоты + дигидрофолат-редуктаза = прочный комплекс
2.Комплекс блокирует образование из тетрагидрофолиевой кислоты формилтетрагидрофолиевой кислоты и других производных
фолиевой кислоты
(особенна, серина и гистидина)
Метотрексат
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза).
Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток:
опухолевая тканькостный мозг
клетки эпителия слизистых оболочекэмбриональные клетки
Когда клеточная пролиферация
злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей,
метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба
для нормальной ткани.
Механизм действия при ревматоидном артрите
иммуномодулирующие + противовоспалительное действие
индукция апопоза быстропролифелирующих клеток
(активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов)
ингибирование синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли альфа)
усилениее синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10
подавлениее активности металлпротеиназ
Псориаз
oПри псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток.
oЭто различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Ралтитрексед
Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки.
1.Транспортируется в клетку с помощью
восстановленного переносчика фолатов
2.Подвергается полиглутамированию за счёт фермента фолилполиглутаматсинтетазы
3.Полиглутамирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность + увеличивает продолжительность этого действия
4.Потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата + его токсичность, в связи с задержкой ралтитрексида в нормальных тканях.
Хиназолиновое производное
Аналог тетрагилрофолтаного кофатора
Прямой + специфический ингибитор
тимидилатсинтетазы
Пеметрексед
Многоцелевой противоопухолевый антифолат
-оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических процессов (важных для репликации клеток)
ингибирует тимидилатсинтазу, дигидрофолатредуктазу, глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов)
1.Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат-связывающих транспортных систем
2.В клетке, пеметрексед, быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы - фермент фолилполиглутаматсинтетазы
3.Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными
ингибиторами TS и GARFT
•Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях.
Уметаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
Наименование |
Антиметаболит |
Показатель |
Метотрексат |
Ралтитрексед |
Пеметрексед |
Т1/2 |
Доза менее 30 мг/м2 – 6-7 ч |
Вторая фаза – 1,79 ч |
3,5 ч |
|
Высокие дозы – 8-17 ч |
Терминальная фаза – 198 ч |
|
|
|
|
|
Сmax |
30-60 мин |
656 нг/мл |
Увеличивается |
|
|
|
пропорционально дозе |
|
|
|
|
Vd |
Первоначальный – 0,18л/кг |
548 нг/мл |
9 л/м2 |
|
(18% от массы тела) |
|
|
|
Равновесный объём – 0,4-0,8 |
|
|
|
л/кг(40-80% от массы тела0 |
|
|
Метаболизм |
Печеночный + |
Полиглутаминовые формы |
Ограниченно в печени |
|
внутриклеточный метаболизм |
|
|
|
– полиглутаминовые формы |
|
|
Выведение |
Почки; до 80-90% в т.ч. 24 ч |
Почки – 40-50% |
Почки |
|
|
С каловыми массами – 15% |
|
|
|
|
|
Наименование |
|
Антиметаболиты |
|
|
|
|
|
Показатель |
Метотрексат |
Ралтитрексед |
Пеметрексед |
Показания к применению
трофобластические опухоли;
острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
нейролейкемия;
неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому);
рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
стеогенная саркома и саркома мягких тканей, грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка
Паллиативное |
|
Немелкоклеточный |
лечение |
|
рак лёгкого |
распространённого |
Злокачественная |
|
колоректального рака |
|
мезотелиома плевры |
при непереносимости |
|
|
режимов |
|
|
химиотерапии, включ. |
|
|
фторурацил/кальция |
|
|
фолинат, или |
|
|
невозможность их |
|
|
проведения |
|
|