диссертации / 51

41

[60; 65]. Данные электронно-микроскопических исследований свидетельствовали о неспособности нейтрофилов элиминировать инфекционные агенты за счет отсутствия или неполноценности лизосом [148]. Наиболее полно изучено нейтрофильное звено иммунитета при ряде гнойновоспалительных заболеваний кожи – при фурункулезе и рожистом воспалении [4]. Отмечалось нарушение поглотительной и переваривающей функции нейтрофилов [75; 197]. Установлено снижение поглотительной и бактерицидной активности полиморфноядерных лейкоцитов у пациентов с рецидивирующим фурункулезом [77, 212]. При оценке факторов неспецифической резистентности при рожистом воспалении также отмечалась высокая корреляция между активностью полиморфноядерных лейкоцитов, мононуклеаров и тяжестью течения заболевания [118]. Однако при изучении осложненных форм АД у детей были получены неоднозначные результаты как по уровню процентного и абсолютного содержания палочкоядерных клеток, так и в отношении их функциональной активности [19]. В связи с этим дальнейшее углубленное исследование состояния функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов у детей с тяжелым течением АД является актуальным.

Одной из существенных особенностей иммунопатогенеза АД является активация эозинофилов. Показана некоторая функциональная гетерогенность данной популяции клеток при АД [146]. Описанию эозинофильных реакций при данном заболевании в литературе уделено достаточное внимание. В значительной степени они реализуются посредством продукции эозинофильных катионных белков, которые обладают свойствами медиаторов воспалительного процесса и вызывают развитие экзематозной реакции. Установлена связь между уровнем этих белков и активностью заболевания, поэтому они могут быть использованы для мониторирования процесса [438; 481; 528]. Правда, при гистологических исследованиях кожных биоптатов из мест повреждения у больных АД эозинофилов обычно не находят. Однако в дерме обнаруживаются депозиты главного основного белка из гранул

42

эозинофилов [326]. Отсутствие эозинофилов связывают с их разрушением. Известно, что главный основной протеин обладает выраженной бактерицидной и цитотоксической активностью, вызывает дозозависимое освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток [367]. Введение его в кожу вызывает развитие волдырной реакции. Этот протеин вместе с другими катионными белками из гранул эозинофилов повышает проницаемость сосудов. Провокационные положительные тесты с пищевыми аллергенами приводили к снижению уровня эозинофилов низкой плотности, что рассматривается как результат освобождения медиаторов из гранул. В биоптатах кожи больных из мест отсроченной кожной реакции обнаруживалась эозинофильная инфильтрация [248; 523].

Иммунокомпетентные клетки кожи тесно сопряжены с эпидермальными клетками. Это взаимодействие в значительной степени определяется появлением органоспецифических рецепторов на Т-лимфоцитах кожи, что объясняет закономерность их рециркуляции, т. е. осуществления «кожного» хоминга [27]. Взаимодействие между эпидермальными клетками кожи и иммунными клетками во многом осуществляется благодаря интерлейкинам, которые являются важнейшими коммуникативными молекулами и реализуют иммунологические влияния на клетки дермы. Нарушение продукции цитокинов, как было показано выше, – существенное звено патогенеза АД. Другой важный механизм кооперации клеток кожи связан с наличием на их поверхности адгезивных молекул – VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1, LECAM-1,

экспрессия которых при АД существенно повышается, что способствует формированию патологического процесса [426].

Другим важным клеточным элементом кожи, задействованным в развитии воспалительных процессов в ней при АД, являются фибробласты, участвующие в продукции эозинофильных аттрактантов и способствующие образованию эозинофильных инфильтратов [528].

Таким образом, в настоящее время получены разносторонние интересные данные о роли иммунной системы в формировании АД. Последовательность

43

реакций формирования аллергического воспаления на фоне перечисленных выше иммунопатологических процессов при АД можно представить следующим образом:

1.проникновение антигена во внутреннюю среду организма в результате нарушения целостности биологических мембран;

2.презентация и экспрессия антигена (АГ) антигенпредставляющими клетками (АПК-макрофагами, клетками Лангерганса, кератиноцитами, лейкоцитами);

3.активация Т-лимфоцитов с усилением процесса дифференцировки Th0

вTh2;

4.активация синтеза и секреции Т-хелперами второго порядка провоспалительных цитокинов-интерлейкинов (IL-4, IL-5, IL-13 и др.);

5.увеличение продукции общего IgE и аллерген-специфических IgEантител B-лимфоцитами с развитием эозинофильной реакции, с одной стороны, и подавлением выработки INF-γ Т-хелперами 1 типа – с другой, что также способствует гиперпродукции IgE и пролиферации эозинофилов;

6.фиксация образовавшихся IgE при помощи их Fc-фрагментов к специфическим рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов. Это и есть развитие поздней фазы аллергического ответа [258; 383; 393; 405; 408; 424;

427; 530; 547; 581; 587].

При повторном поступлении АГ распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением преформированных медиаторов аллергии – гистамина, серотонина, кининов, которые обуславливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся у больных АД интенсивным зудом и гиперемией кожи.

Далее воспалительный процесс приобретает хроническое течение, что определяется следующими механизмами:

44

1.Т-клетки памяти способны мигрировать в кожу с последующей экспрессией на кератиноцитах, клетках Лангерганса и эндотелиоцитах, что поддерживает местную активацию Т-клеток;

2.повторное или постоянное воздействие аллергена вызывает как немедленную, так и позднюю фазы аллергического ответа, а также клеточную пролиферацию по Th2-типу.

В свою очередь Th2-клетки продуцируют цитокины, которые, с одной стороны, обеспечивают постоянное повышение уровня IgE, а с другой стороны, стимулируют эозинофилы, тучные клетки и макрофаги к высвобождению различных медиаторов воспаления.

В поддержании хронического воспаления при АД важнейшая роль отводится и Th1-лимфоцитам. При морфологических исследованиях они в больших количествах обнаруживаются в инфильтратах и очагах лихенизации кожи, благодаря чему происходит усиление зуда, продукции IL-2, IL-12 и

интерферонов [13; 115; 116; 130; 202; 314; 363; 373; 410; 506; 545]. Th1-

лимфоциты играют важную роль и в других фазах заболевания, обуславливая длительное хроническое течение воспалительного процесса в коже. Для хронизации воспалительного процесса при АД важным является участие и других клеток, таких как эозинофилы, моноциты, кератиноциты эпидермиса

[215; 458].

Поддерживает хроническое течение АД и так называемый «зудорасчесочный» цикл, поскольку зуд является его постоянным симптомом. Кератиноциты, повреждаемые при расчесывании кожи, высвобождают цитокины и медиаторы, которые привлекают иммунокомпетентные клетки в места кожного воспаления. Все это вместе приводит к реализации аллергического воспаления в основном за счет IgE-опосредованных иммунных механизмов с преимущественной локализацией в коже.

Таким образом, иммунные (специфические) механизмы имеют большое значение в формировании и развитии АД.

45

Однако в развитии феномена атопии вообще и АД в частности также необходимо обосновать участие неспецифических (неиммунных) механизмов, роль и значение которых чаще всего во внимание не принимается. Так, например, воспалительные поражения кожи при АД могут развиваться и без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25-30% больных уровень IgE не превышает нормального значения [136; 572], а развитие воспалительного процесса в коже происходит по механизму псевдоаллергических неспецифических реакций (без образования и участия антител и Т-лимфоцитов), когда тучные клетки и базофилы освобождают медиаторы аллергического воспаления спонтанно или в ответ на неиммунологические стимулы (холод, стресс, инфекционные агенты и др.) [94; 95; 207; 219]. У больных АД в коже при хронических очагах количество тучных клеток значительно увеличено и повышается при контактах с атопенами, а развитие воспалительного поражения кожи происходит без участия IgE [11; 115; 116].

В этом случае, безусловно, важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучные клетки (выделяющие при дегрануляции серотонин, ПГЕ2, гистамин и др. расположены вблизи окончаний чувствительных нервов в коже и стимулируются не только IL-4, но и нейропептидами, при этом прослеживается возможность психического влияния на манифестацию АД. Другой механизм псевдоаллергии при АД – активация альтернативного пути комплемента с образованием иммунных комплексов. Эти факторы рассматриваются как особо важные неспецифические механизмы в патогенезе данного заболевания.

Одна из наиболее популярных теорий патогенеза АД рассматривает это заболевание как результат нарушений внутриклеточной регуляции, связанных с изменением мембранной рецепции. A. Szentivanyi (1968), предложивший теорию блокады β-адренорецепторов, рассматривал атопию как болезнь, связанную с нарушением регулирования гуморальными факторами функций и

46

метаболизма клеток [546]. В дальнейшем многие исследователи подтвердили факт понижения чувствительности β-адренорецепторов к определённым фармакологическим средствам, которые в норме должны были бы возбуждать β-адренорецепторы, Н2-рецепторы и рецепторы простагландина Е1 [308; 535; 558].

Рядом исследователей указывается на наличие гиперчувствительности α- адренорецепторов и холинергических рецепторов при АД [534; 537]. Авторы полагают, что в основе начальных звеньев патогенеза АД лежат изменения мембранной рецепции, проявляющейся избыточной чувствительностью к воздействиям, вызывающим дестабилизацию клеток, освобождение гистамина и других медиаторов воспаления в сочетании с пониженной активностью гуморальных сигналов, необходимых для стабилизации клеток.

Нарушения клеточной мембранной рецепции проявляются в патологических изменениях в эпидермисе и дерме, в выраженных изменениях эпидермоцитов, кожных сосудов и кожных нервов. Они обуславливают выброс большого количества гистамина и других биологически активных веществ – медиаторов воспаления – из тучных клеток и базофилов, что вызывает расширение сосудов, эритему, экссудацию, инфильтрацию, зуд кожи. Такие приступы зудящих воспалительных поражений возникают из очагов фокальных инфекций или других патологических очагов эндогенно, от действия различных раздражителей, внедряющихся ингаляционным или энтеральным путём. Повышенным α-адренорегическим и холинэргическим тонусом объясняют и другие вегетативные нарушения, усиление пиломоторного рефлекса, расширение зрачков, нарушение сна, моторики гладкомышечных органов, беспокойство, моторные навязчивости, трофические нарушения и гиперэстезию кожи [243; 260; 336].

Кроме того, в литературе приводятся многочисленные описания неиммунных изменений при атопии. Большая группа этих изменений была обнаружена Г.Б. Федосеевым и его сотрудниками у больных бронхиальной астмой и обозначена термином «биологические дефекты» [232]. Эти результаты

47

стали существенным вкладом в представление о роли неиммунных механизмов в развитии атопии. Все разнообразие данных литературы о неиммунных механизмах атопии можно представить следующим образом:

нарушение равновесия в вегетативной регуляции функций организма в виде повышенной холино- и α-адренореактивности и сниженной β- адренореактивности [274; 546; 573]. Повышение холинореактивности может быть связано не только с усилением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, но и с увеличением образования вненейронального ацетилхолина в эпителиальных и других клетках дыхательных путей и кожи. Так, например, установлено значительное увеличение содержание ацетилхолина в поверхностных и глубоких слоях кожи у больных АД [407]. Ацетилхолин обладает широким спектром регуляторных влияний. В частности, предполагается возможность его участия в патогенезе острого и хронического воспаления, и установлено, что ацетилхолин может быть медиатором зуда, оказывая такое действие за счет стимуляции М3- холинорецепторов кожи [53];повышенная чувствительность тучных, базофильных и ряда других клеток к

неспецифическим раздражителям, выражающаяся в высвобождении медиаторов на раздражение такой силы, на которые клетки здоровых людей не отвечают [259; 291; 520; 557; 577]. Кроме того, может угнетаться образование активных форм кислорода [179]. В клетках меняются многие обменные процессы [39; 377];

нарушение барьерной функции и повышение проницаемости слизистых облочек при атопических заболеваниях дыхательных путей и кожи при АД

[51; 486].

Именно сочетание и взаимосвязь вышеперечисленных механизмов и будет отличать атопию от других видов аллергических заболеваний. Оказалось, что по наследству передается не только особенность иммунного реагирования, но и неиммунные признаки. В ряде исследований указывается на то, что многие из выявленных неиммунных проявлений атопии

48

обнаруживались у здоровых родственников больных атопическими болезнями,

атакже у грудных детей из семей атопиков до появления признаков болезни [274; 425]. Это свидетельствует о том, что неиммунные признаки атопии передаются по наследству и нередко предшествуют развитию клиники атопического заболевания. Но одного генетически детерминированного дефекта мало, чтобы развилось заболевание. Требуется еще и внешний причинный фактор, свой для каждого больного, через действие которого и реализуется развитие заболевания [177; 178; 478; 515]. К причинным (триггерным) факторам начала АД относятся различные аллергены, проникающие через слизистые оболочки и кожу (пищевые и ингаляционные аллергены, паразитарные инвазии, бактериальные и вирусные инфекции и др.),

атакже неспецифические раздражители внешней и внутренней среды, в том числе психоэмоциональное напряжение [50; 128; 206; 227; 272; 296; 465; 478;

515; 525; 541].

Чрезмерное воздействие различных аллергенов на фоне ухудшающихся экологических условий окружающей среды в результате постоянного взаимодействия в быту и производстве с разнообразными химическими веществами (продуктами бытовой химии, косметическими средствами, строительными материалами, металлами, употребляемыми лекарственными веществами, пищевыми добавками, продуктами быстрого питания) в настоящее время, несомненно, связано с повышенной заболеваемостью АД.

Аллергены - важнейшая причина развития АД, хотя далеко не все признают их ведущую роль. В раннем детском возрасте наиболее частые аллергены – пищевые [13; 15; 30; 227; 297; 523; 561], а в более старших возрастных группах распространены ингаляционная или поливалентная сенсибилизация [13; 115; 245; 302]. Подтверждением роли пищевых аллергенов является значительное улучшение состояния пациентов при строгом соблюдении элиминационных диет [15; 227; 239]. Ингаляционные аллергены играют важную роль в развитии АД, особенно у детей старшего возраста. Проведены многочисленные исследования, доказывающие, что клещи

49

домашней пыли, пыльца растений, перхоть домашних животных могут быть причиной развития и/или обострения АД [262; 293; 302].

Следовательно, нельзя сводить патогенез АД только к нарушению иммунных механизмов. Они взаимосвязаны и с неспецифическими механизмами. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа [71].

Отражением влияния вегетативной нервной системы у больных АД является более или менее симметричное расположение очагов поражения на коже. Усиление α-адренореактивности приводит к увеличению вазоконстрикции, что клинически проявляется такими симптомами, как:

бледность кожи лица;

белый дермографизм;

снижение температуры пальцев рук;

усиление вазоконстрикции на действие холода и на введение адреналина;

ответная реакция на внутрикожное введение растворов ацетилхолина или никотиновой кислоты побледнением кожи у больных атопическим дерматитом,

вотличие от развития эритемы у здоровых людей;

менее выраженная, чем у здоровых лиц, интенсивность покраснения кожи в ответ на введение раствора гистамина у больных атопическим дерматитом.

Наклонность к вазоконстрикторным реакциям передается по наследству,

и этот признак иногда удается определить у детей без симптомов АД, рожденных от родителей-атопиков. При АД усилена периферическая холинореактивность и уровень содержания ацетилхолина в сыворотке крови и коже [49; 289].

Снижение содержания цАМФ в клетках приводит к более легкому освобождению медиаторов из тучных клеток, базофилов и, очевидно, других клеток. Это выражается в том, что та степень раздражения физическими, химическими и физико-химическими факторами, которая у здоровых людей не

50

приводит к освобождению медиаторов из указанных клеток, у больных АД вызывает их выделение. Более того, выявляется даже спонтанное высвобождение, например, гистамина из тучных клеток и базофилов.

В последние годы нарушение барьерной функции эпидермиса у больных АД расценивается многочисленными исследователями как один из ведущих неспецифических механизмов в формировании, развитии и поддержании дальнейшего течения заболевания. Поверхность рогового слоя кожи, обеспечивающего защиту организма от нежелательных внешних воздействий, представлена постоянно отшелушивающимися рядами корнеоцитов, при отторжении которых происходит механическое очищение кожи от экзогенных токсинов, аллергенов и патогенных микроорганизмов. Именно кожа обеспечивает многоступенчатую систему защиты организма от обезвоживания, что является одной из значимых функций эпидермального барьера. К настоящему времени накоплены важные сведения о барьерных свойствах кожи и структурах, их обеспечивающих [54; 85; 258; 283; 285; 315; 444; 492].

Традиционно считалось, что барьерные свойства кожи обеспечиваются толщиной рогового слоя и присутствием в нем высокоспециализированных липидов, а также физико-химическим составом водно-липидной мантии [400; 585], которая придает коже несколько эффектов: определяет эластичность, препятствует ее пересушиванию, осуществляет терморегуляцию (за счет изменения физического состава), нейтрализацию щелочей, попадающих на поверхность кожи, поддержание постоянного слабо кислого рН (4,5–5,5), подавление размножения бактерий, грибов, вирусов и экскрецию различных продуктов обмена.

Современные исследования в основном сфокусированы на состоянии рогового слоя эпидермиса. Он представлен роговыми чешуйками – постклеточными структурами. Адекватная кератинизация, или формирование роговых чешуек из зрелых кератиноцитов, также важна для поддержания гомеостаза. Известно, что в норме в клетках эпидермиса процесс кератинизации регулируется особым белком – филаггрином, который способствует агрегации