диссертации / 51

21

расплывчатые представления в единую целостную картину заболевания на базе тонко подмеченных особенностей возрастной эволютивной динамики.

Вдальнейшем в литературе данное заболевание стало называться «диатезическое пруриго Бенье». Однако оно не сразу получило признание как самостоятельная форма, рассматриваясь в некоторых руководствах как редкая атипичная форма почесухи Гебры, а в педиатрической практике его ранние проявления интерпретировались как проявления экссудативно-катарального и/или других диатезов, а также детской формы экземы.

Вконце XIX столетия Brocq и Jacquet ввели термин «нейродермит» для обозначения сухих лихеноидных форм заболевания, развивающихся на невротической основе. Позднее, как уже указывалось выше, в литературе появились такие термины, как «атопия», «атопический процесс», «атопическая экзема», «атопический синдром», «атопический дерматоз», «атопический невродермит», «атопический дерматит», которые стали использоваться как синонимы детской экземы, диффузного нейродермита, конституционального невродермита, диатезического пруриго Бенье, экссудативного диатеза, аллергического диатеза, эндогенной экземы и др. [7; 44; 48; 56; 59; 74]. Однако

вангло-американской литературе термин «атопический дерматит» стал доминировать среди других названий – синонимов этого заболевания [375; 563;

564].

В настоящее время под термином «атопический дерматит» принято понимать хроническое воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к другим атопическим, чаще респираторным, заболеваниям, имеющее рецидивирующее течение с возрастными особенностями локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к специфическим (аллергенным), так и к неспецифическим раздражителям [13]. В свете последних научных достижений атопия определяется как синдромом по своему биологическому значению и одному из проявлений аллергических реакций. Её положение в

22

системе реакций гиперчувствительности было определено Номенклатурным комитетом Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии

(EAACI) (табл. 1) [180; 422].

Под гиперчувствительностью понимается повреждение, вызываемое определенными стимулами в дозах, которые не вызывают повреждения у нормальных людей. Как видно из таблицы 1, она подразделяется на аллергическую и неаллергическую гиперчувствительность. Аллергическая гиперчувствительность включается через иммунные механизмы, а неаллергическая возникает при прямом действии стимула на организм без включения иммунного механизма. Поэтому в развитии аллергической гиперчувствительности имеются три стадии: иммунная, патохимическая и патофизиологическая, а неаллергическая имеет только две последних стадии

[3].

В свою очередь IgE-опосредованная группа реакций делится на неатопическую и атопическую подгруппы. Хотя в основе обеих лежит IgEопосредованная реакция, они резко различаются между собой: для атопической группы больных характерна генетически детерминированная

23

предрасположенность, которая реализуется через особенности как иммунных, так и многочисленных неиммунных механизмов, в развитии же неатопической группы заболеваний большую роль играет количество аллергена, попавшего в организм.

Номенклатурный комитет EAACI определил атопию как феномен персональной или семейной тенденции продуцировать IgE-AT в ответ на низкие дозы аллергенов, обычно белков, и развивать такие заболевания, как экзема/дерматит, астма или риноконъюнктивит [422]. В 2005 г. S.G.O. Johansson [423] уточнил, что в связи с отсутствием генетических маркеров предрасположенности термин «атопия» становится клиническим описанием генетической конституции группы людей.

Таким образом, атопия, т.е. генетическая конституция соответствующей группы людей, характеризуется предрасположенностью к продукции IgE-AT на различные аллергены, попадающие в организм в низких дозах. Необходимо принимать во внимание, что на любое повреждение, чем бы оно ни было вызвано, организм всегда отвечает как единое целое. Это единство осуществляется благодаря регулирующему действию нейроэндокринной системы, системы цитокинов и общему кровообращению. Нельзя свести болезнь к реакции одной какой-то системы организма или к включению одного патогенетического механизма, какой бы важной ни была роль этой системы или механизма в развитии заболевания. В зависимости от характера причины повреждения и его силы степень участия систем организма будет разной, что определяется конституцией данного организма. Конституция как совокупность генетически детерминированных и приобретенных свойств определяет характер реакции организма на действие повреждающих факторов. Поэтому атопическая конституция характеризуется не только особенностью указанного иммунного механизма, но и вовлечением в ответную реакцию многих неиммунных механизмов, характер деятельности которых отличается от такового у лиц неатопической конституции.

24

Еще в 40-50 годы прошлого столетия А.Д. Адо с сотрудниками установил, что у сенсибилизированных собак и кроликов менялась интенсивность ответа хеморецепторов каротидного синуса на специфические брюшнотифозные и дизентерийные антигены, увеличивалась активность холинэстеразы в тканях мозга, кишечника и других органов, что указывало на включение в процессы сенсибилизации и неиммунных механизмов [2].

А.Д. Адо обозначил такие неиммунные механизмы как «патофизиологические». К ним относятся лихорадка, «выделительный иммунитет», рефлекторная стимуляция продукции адреналина надпочечниками и ряд других реакций [2]. В.И. Пыцкий [176] исследовал влияние удаления у кроликов верхних шейных симпатических узлов на выживаемость при внутривенном введении 20 млрд микробных тел на 1 кг веса дизентерийной вакцины Флекснера. Интактные, как и иммунизированные этим антигеном кролики легко переносили такие введения. Однако животные с удаленными верхними шейными симпатическими узлами, несмотря на значительные сроки после окончания иммунизации (от 13 до 70 суток) и титры антител от 1/800 до 1/3200, все, за исключением одного, погибли от тяжелой интоксикации. Таким образом, уровень антител как таковой оказался недостаточным для сохранения жизни. Необходима была целостность симпатического отдела нервной системы.

Все перечисленные факты убедительно демонстрируют комплексность иммунного ответа на антиген и участие в ответе как иммунных, так и неиммунных механизмов.

Сочетание и взаимосвязь этих механизмов создает особое качество, которое отличает атопию от других видов аллергических заболеваний. Оказалось, что по наследству передаются не только особенность иммунного реагирования, но и неиммунные признаки. В ряде исследований указывается на то, что многие из выявленных неиммунных проявлений атопии обнаружились у здоровых родственников больных атопическими болезнями, а также у грудных детей из семей атопиков до появления признаков болезни [274; 425]. Это свидетельствует о том, что неиммунные признаки атопии передаются по

25

наследству и нередко предшествуют развитию клиники атопического заболевания [178].

Сведение сути атопии только к особенностям иммунного реагирования вошло в противоречие и с общепринятыми международными диагностическими критериями АД, предложенными для постановки данного диагноза Hanifin и Rajka в 1980 году [375] и расширенными рядом исследователей в 1994 году [563; 564]. В соответствии с данными критериями диагноз АД принято ставить при наличии у больного трех или более основных (абсолютных, обязательных) и трех и более дополнительных (неабсолютных, необязательных) признаков болезни. В перечне основных критериев имеются три неиммунных и один иммунный показатель: выраженный зуд кожи, типичная морфология и локализация очагов воспаления, хроническое или хронически рецидивирующее течение – неиммунные показатели, а атопия как особенность иммунного реагирования – иммунный показатель. Это в свою очередь означает, что диагноз АД можно ставить и без учета четвертого иммунного признака.

Атопия является синдромом, который объединяет группу заболеваний, характеризующихся:

1.персональной или семейной тенденцией продуцировать IgE-антитела в ответ на низкие дозы антигенов, обычно белков;

2.генетически детерминированным нарушением равновесия вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности и α- адренореактивности, а также снижения β-адренореактивности;

3.повышением чувствительности ряда видов клеток к неспецифическим раздражителям и снижением барьерных свойств слизистых оболочек или кожи.

1.2. Роль специфических и неспецифических механизмов в развитии атопии и атопического дерматита

В развитии атопических заболеваний вообще и АД в частности определяющее значение имеют изменения в функционировании иммунной

26

системы [13]. Иммунопатогенез АД является достаточно сложным, полифакторным и во многом определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности, обусловленной развитием гиперчувствительности замедленного и немедленного типа. Он парадоксально сочетает в себе угнетение клеточного иммунитета и активацию клеточно опосредованной аллергической реактивности. По существующим представлениям важнейшим звеном иммунологической дисфункции при атопическом дерматите следует считать Т-клеточный иммунитет [215; 446]. Дефект клеточного иммунитета проявляется на всех уровнях: количественном (снижение числа Т-клеток) и функциональном (нарушение продукции интерлейкинов и клеточноопосредованных реакций).

Согласно современным взглядам, важнейшее место в функционировании имунной системы принадлежит Т-клеткам с хелперной активностью [129; 215].

В последние годы обнаружено существование функциональной дихотомии этой популяции, что проявляется наличием двух рестриктированных клонов, продуцирующих различные интерлейкины, которые получили название Т-хелперов 1-го порядка (Th1) и Т-хелперов 2-го порядка (Тh2). В норме нулевые Т-хелперы (Th0) при антигенной стимуляции дифференцируются либо в Т-хелперы первого типа (Th1), либо в Т-хелперы второго типа (Th2), имеющие различные программы цитокиновой секреции и соответственно различное функциональное предназначение. Основные характеристики этих клеток сейчас достаточно хорошо известны [85; 471; 518].

Th1-лимфоциты связаны с развитием клеточного иммунного ответа, инициируются IL-12 и продуцируют преимущественно INF-γ и IL-2. INF-γ модулирует иммунный ответ, подавляет рост кератиноцитов, тормозит синтез IgE и стимулирует синтез защитных антител. IL-2 индуцирует пролиферацию активированных антигеном зрелых Т-клеток, активирует естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты, является хемоаттрактантом для эозинофилов. Благодаря продукции фактора некроза опухолей (TNF-α) эти клетки вызывают активацию моноцитов/макрофагов и усиливают антителозависимую

27

цитотоксичность, чем в значительной степени определяется их вклад в формирование фагоцитарных защитных механизмов [519]. Тh2-клетки связаны с развитием преимущественно гуморального иммунного ответа, инициируются под действием IL-10 и простагландина Е2 и синтезируют целый ряд провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13 и др.), среди которых ведущая роль принадлежит IL-4 и IL-5. IL-4 стимулирует В-клеточную пролиферацию, синтез IgG и IgE, индуцирует экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, может проявлять себя как фактор роста для тучных клеток и некоторых Т-клеток. IL-5 стимулирует синтез IgE, IgM, IgG, IgA, индуцирует пролиферацию и активность эозинофилов. В принципе, Тh1- и Тh2-клетки являются антагонистами, хотя только их совместное функционирование обеспечивает сбалансированную регуляцию иммуногенеза. Th1-ответ подавляет развитие Th2-ответа и наоборот, что основано на ингибирующем эффекте определенных цитокинов на альтернативную Т-хелперную функцию

[18; 85].

Обычно стадия связывания Т-хелперов с антигенпредставляющими клетками Лангерганса завершается образованием активированных Т-хелперов первого порядка, которые начинают продуцировать INF-γ. При его воздействии кератиноциты экспрессируют HLA-DR и продуцируют эпидермальноклеточный фактор, превращающийся в другие медиаторы (простагландины, IL- 1 и пр.) и активирующий новые Т-хелперы.

При АД инициация иммунного ответа протекает на фоне измененной дифференцировки Т-хелперов, что проявляется в изменении соотношения популяций Th1-/Th2-лимфоцитов в сторону преобладания Th2-лимфоцитов. При этом антигенные воздействия и повреждения вызывают нарушение профиля цитокиновой продукции [34; 68; 84; 85; 192; 299; 304; 345; 430; 434; 480; 445]. У детей с АД отмечаются снижение продукции INF-γ, повышение продукции IL-4 и редукция фенотипической экспрессии Тh1, синтезирующих INF-γ. Полагают, что вторичным мессенджером для стимуляции синтеза IL-4 является ПГЕ2, дифференцированно модулирующий цитокиновый профиль

28

секреции Т-хелперов. У детей с АД ПГЕ2 продуцируется в повышенном количестве моноцитами и, возможно, другими антигенпредставляющими, а также тучными клетками.

В целом атопические заболевания ассоциированы с Th2-фенотипом, демонстрирующим преобладание секреции IL-4, IL-5 и IL-13, эозинофилии в крови, повышение содержания IgE в сыворотке крови [517; 550]. В дополнение к важной провоспалительной функции IL-4 медиирует IgE-изотип переключения В-клеток. Результаты последних исследований острого и хронического повреждения кожи у пациентов с АД совместно с кинетическими исследованиями с использованием патч-теста показали, что инициация атопического повреждения кожи происходит под действием IL-4- продуцирующих Th2-клеток, хроническое повреждение – сочетанного действия

IL-4-продуцирующих Th2-клеток и INF-γ-продуцирующих Th1-клеток или преобладания Th1-ответа [249; 262; 271; 368]. Присутствие INF-γ- продуцирующих Т-клеток коррелирует с хронизацией и тяжестью поражения кожи при АД.

Hanifin J. и соавт. [376] признают роль одного биохимического дефекта во внутриклеточных регулирующих механизмах, с которым связаны все изменения при атопии вообще и атопическом дерматите в частности. Авторы указали на существование в лейкоцитах атопиков особого изоэнзима фосфодиастеразы (ФДЭ) цАМФ, который отличается высокой активностью и вызывает довольно быстрое разрушение цАМФ. Это ведет к тому, что уровень цАМФ в клетках снижается, в связи с чем изменяется и функция клеток. Такие клетки легко освобождают продукты своей жизнедеятельности, что обусловлено «нестабильностью клеточных мембран», и неадекватно реагируют на сигналы извне. Наиболее выражено усиление активности ФДЭ в моноцитах. Это же наблюдается в базофилах, В- и Т-клетках, эозинофилах. Отмеченный дефект передается по наследству, что подтверждается его обнаружением в мононуклеарах крови из пупочного канатика у предрасположенных к атопии новорожденных. Авторы полагают, что один из возможных путей влияния этих

29

изменений на образование IgE связан с тем, что моноциты больных атопическим дерматитом продуцируют больше ПГЕ2, который угнетает образование INF-γ Т-лимфоцитами, а это сдвигает функцию Th0 в сторону Th2активности и тем самым в сторону повышенного образования IgE [215; 289].

Лабораторные исследования последних лет показали, что атопеннаправленные иммунные реакции прежде всего осуществляются Т- хелперами второго типа, обеспечивая продукцию аллергенспецифических антител, в частности IgE. У здоровых людей та же самая антигенная стимуляция приводит к преобладанию Th1-клеток [511; 548]. Так, при воздействии антигена домашних клещей in vitro лимфоциты больных атопическим дерматитом продуцируют IL-4, тогда как лимфоциты здоровых доноров – INF- γ. В то же время известно, что многие другие аллергенные белки не вызывают у больных атопическим дерматитом атопеннаправленных реакций [314; 385]. Так, в ответ на антигены candida albicans и столбняка лимфоциты пациентов с атопией in vitro продуцируют INF-γ, т. е. цитокин хелперов первого типа.

При сравнении с нормальной интерлейкиновой продукцией у здоровых людей при АД отмечается повышенная секреция IL-4 и IL-5. Первый цитокин обеспечивает Th2-фенотип иммунного ответа, ингибирует Th1-клетки, способствует более активной презентации экзоаллергенов Т-лимфоцитами, играет центральную роль в переключении синтеза иммуноглобулинов В- лимфоцитами на продукцию IgG4 и IgE, усиливает экспрессию молекул адгезии, участвует в рекрутировании эозинофилов в очаг воспаления, влияет на развитие аллергениндуцированной бронхиальной гиперреактивности и т.д. [85; 297]. Источником IL-4 являются Th2-клетки, некоторые популяции тимоцитов, а также эозинофилы, базофилы и тучные клетки.

IL-4 и IL-5 участвуют в механизме развития эозинофилии и обеспечивают миграцию эозинофилов в ткань, что наблюдается при АД, атопической астме и аллергическом рините.

30

По сравнению со здоровыми людьми у больных АД Тh1-клетки секретируют меньше INF-γ, который является антагонистом биологических эффектов IL-4.

Стимулированное после кооперации с антигенпредставляющими клетками увеличение числа Т-хелперов второго порядка, продуцирующих важные для аллергического воспаления IL-4 и IL-5, индуцирующих продукцию В-лимфоцитами аллергенспецифических IgE и активирующих тканевые базофилы и эозинофилы, приводит в то же время к подавлению активности Т- хелперов первого порядка, а следовательно, к подавлению адекватного ответа на микробные антигены, снижению активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов, а также их тормозящего действия на синтез IgE. Продолжающаяся в дерме стимуляция антигенами, проникающими через кожу или кровь, поддерживает или периодически обостряет воспалительный процесс у больных с АД. Однако на разных этапах патологического процесса роль Th1- и Th2-клеток неоднозначна: в острую фазу в клетках повышена экспрессия и- РНК и IL-12, характерных для Th1-клеток, а в поддержании хронического процесса большая роль принадлежит IL-13, продуцируемому Th2-клетками [85; 374].

Известно, что при иммунном воспалении Т-клетки формируют основной состав воспалительного инфильтрата, особенно выраженного в сосочковом слое дермы. На клеточных мембранах дендритических клеток присутствуют рецепторы IgE-антител. Принято считать, что IgE-несущие дендритические клетки и приводят к распознаванию антигена. При формировании очага воспаления при АД на его ранних стадиях отмечается инфильтрация Th2, позже доминирующими становятся Th1. Обе эти субпопуляции Т-лимфоцитов стимулируются IgE-несущими и антигенраспознающими дендритическими клетками, что приводит к сложному цитокиновому медиаторному воздействию, реализующемуся этими клетками и соответственно к развитию воспаления и зуду, которые и являются основными клиническими характеристиками АД [85].