диссертации / 51
.pdfГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Тихомиров Александр Александрович
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ
14.01.10 – Кожные и венерические заболевания
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Короткий Н.Г.
г. Москва, 2014
2 |
|
|
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
|
Разделы диссертации |
|
Стр. |
Оглавление…………………………………………………...…..…….....…... 2 |
|
|
Введение………………………………………………………………...…….. 4 |
|
|
Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об |
|
|
этиопатогенезе и лечении атопического дерматита…… ……… |
… |
20 |
1.1. Определение понятий атопии и атопического дерматита, его |
|
|
место среди реакций гиперчувствительности……………………... |
|
20 |
1.2.Роль специфических и неспецифических механизмов в развитии атопии и атопического дерматита………………………………….. 25
1.3. Генетика атопии и атопического дерматита……………………….. |
66 |
1.4. Современные представления о лечении атопического дерматита. |
72 |
Собственные исследования |
|
Глава 2. Материалы и методы исследований………………………...…..… |
109 |
2.1.Общая характеристика пациентов………………………………….. 109
2.2.Лабораторные и инструментальные методы исследования………. 110
2.3. |
Применяемые оценочные шкалы…………………………………… |
119 |
2.4. Статистическая обработка полученных результатов……....……… |
124 |
|
Глава 3. |
Клиническая характеристика наблюдаемых детей |
|
|
с атопическим дерматитом…………………………………………. |
126 |
Глава 4. |
Роль иммунных механизмов в формировании и развитии |
|
|
тяжелых форм атопического дерматита у детей………………… |
.. 157 |
4.1.Характер изменений, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE. Количество эозинофилов в кровяном русле
|
у детей с тяжелыми формами атопического дерматита. |
|
|
Обоснование выделения различных патогенетических вариантов |
|
|
заболевания…………………………………………………………... |
157 |
4.2. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета |
|
|
|
при различных патогенетических вариантах тяжелых форм |
|
|
атопического дерматита у детей…………………............................. |
164 |
4.3. |
Особенности цитокинового профиля………………………………. 167 |
|
4.4. |
Состояние фактора ингибирования миграции макрофагов………. |
169 |
3 |
|
|
Глава 5. Значение неспецифических механизмов и факторов |
|
|
естественной резистентности в развитии тяжелых форм |
|
|
атопического дерматита у детей………………………………… |
… |
173 |
5.1.Состояние функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов при различных патогенетических
|
вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей………. |
|
173 |
5.2. |
Состояние Toll-подобных рецепторов……………………………... |
|
175 |
5.3. Содержание эндогенного оксида азота в сыворотке крови………. |
|
179 |
|
5.4. Антитела к общей антигенной детерминанте всех бактерий……... |
181 |
||
Глава 6. Особенности клинического течения и проявлений тяжелых |
|
|
|
|
форм атопического дерматита у больных с различными |
|
|
|
патогенетическими вариантами заболевания………………… |
…. |
183 |
Глава 7. Обоснование и оценка дифференцированного подхода к терапии |
|
||
|
различных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм |
|
|
|
атопического дерматита у детей………………………………… |
… |
192 |
7.1. |
Обоснование формирования терапевтических групп……………... |
|
192 |
7.2.Оценка клинической эффективности проводимой дифференцированной терапии у больных с различными клиникопатогенетическими вариантами тяжелых форм атопического
дерматита……………………………………………………………... |
199 |
7.3.Динамика основных иммунологических показателей и факторов неспецифической естественной резистентности у детей с различными клинико-патогенетическими вариантами тяжелых
форм атопического дерматита под воздействием применяемых |
|
дифференцированных лечебных методик…………………………. |
213 |
Заключение…………………………………………………………………… |
246 |
Выводы…………………………………………………………………...….... 290 |
|
Практические рекомендации…………………………………..…………..… |
293 |
Список сокращений………………………………………………………….. 295 |
|
Список использованной литературы ……………………………………….. 296 |
|
4
ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования
Проблема атопического дерматита (АД) чрезвычайно важна не только для дерматологии, но и для всей педиатрии, что обусловлено высокой распространенностью и неуклонным ростом данного заболевания. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД составляет в развитых странах более 15:1000 населения и колеблется от 10 до 28 %. При этом 10-15% приходится на долю детей в возрасте до 5 лет и 15-20% на лиц школьного возраста [13; 16; 64; 330; 379; 431; 451; 561; 588]. По данным экспертов ВОЗ, в 2009 году в общей структуре аллергических заболеваний на долю АД приходилось 25-30% [301], в связи с чем он входит в реестр самых распространенных заболеваний детского возраста [121; 251; 256; 268; 364; 394; 453; 505; 553; 562;].
Согласно данным официальной государственной статистики, заболеваемость АД в РФ за последние 10 лет увеличилась среди взрослого населения на 2,9% и составила в 2004 году 92,6 на 100 тысяч населения, а в 2007 году – 95,2 на 100 тысяч населения [64]. У детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость АД увеличилась на 34,9%. При этом относительный показатель заболеваемости составил 810,1 на 100 тысяч детского населения в 2003 году, а в 2007 году – 1092,3 на 100 тысяч детского населения. Заболеваемость АД у подростков в возрасте от 15 до 17 лет увеличилась на 15,2%. При этом относительный показатель заболеваемости в 2003 году составил 364,5 на 100 тысяч детского населения, а в 2007 году – 419,7 на 100 тысяч населения [216; 242; 269; 536].
У 60–70% детей АД, начинаясь с первых дней или месяцев жизни и сохраняя свои клинические признаки на протяжении многих лет, оказывает неблагоприятное воздействие на их физическое и психическое развитие. Заболевание резко снижает качество жизни больного и членов его семьи, приводит к социальной дезадаптации и формированию различных психосоматических нарушений. Именно поэтому, вследствие особой
5
социальной значимости АД, его изучению и лечению уделяется большое внимание [13; 85; 143; 198; 222; 223; 301; 364].
Степень разработанности темы исследования
Несмотря на длительное и разностороннее изучение патогенеза АД, на сегодняшний день, однако, пока еще не появилось общепризнанных представлений о механизмах его развития, в связи с чем еще не разработана патогенетически обоснованная его классификация. Это объясняет не всегда эффективные, а подчас и просто неудовлетворительные результаты лечения этого дерматоза.
Ктакому заключению приходят как отдельные группы специалистов, так
испециально созданные комиссии различных международных медицинских обществ. Так, например, известные иммунодерматологи из Германии и США – N. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung – на основании анализа опубликованных современных данных в 2003 году пришли к заключению, что, «несмотря на интенсивный научный поиск и значительный прогресс в области иммунодерматологии, эпидемиологии и генетики, единая патогенетическая концепция АД не разработана». При этом авторы, анализируя различные патогенетические звенья АД, констатировали, что «проясняется патофизиологическая сложность заболевания». Этим подчеркивается необходимость объединить многочисленные разрозненные иммунные и неиммунные звенья патогенеза АД в единое целое [486].
Кроме того, была сделана попытка заложить основы классификации синдрома экземы/дерматита [247]. Номенклатурный комитет Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) в 2002 году предложил различать в синдроме экземы/дерматита три клиникопатогенетических варианта заболевания [422].
Один из них был выделен на основе критериев Hanifin и Rajka и имел семейный анамнез атопии [375].
Второй вариант характеризовался положительными path-тестами на ингаляционные и пищевые аллергены или аллерген-специфическими Т-
6
клетками в кожных биоптатах без признаков IgE-опосредованной сенсибилизации. Этот вариант предложили обозначить термином «аллергический Т-клеточно-ассоциированный синдром атопической экземы/дерматита».
Третий вариант был обозначен как неаллергический.
Всемирная организация по аллергии в своем «Руководстве по профилактике аллергии» подчеркнула, что «Атопическая экзема/дерматит – это не самостоятельное заболевание, а сочетание нескольких болезней со сходными симптомами», не указывая при этом конкретных нозологических форм.
Воктябре 2003 года Комиссия Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии поддержала аналогичный доклад комиссии EAACI и рекомендовала заменить переходное понятие «синдром атопической экземы/дерматита (AEDS)» на термин «экзема». Одновременно было подчеркнуто: «Эксперты Комиссии всё больше склоняются к тому, что в основу определения термина, описывающего совокупность различных кожных заболеваний с полиморфной клиникой, должен лечь их общий признак – наличие генетически детерминированного дефекта кожных покровов. Генетически детерминированная чувствительность органа-мишени и составляет основу для развития любого аллергического заболевания, в частности экземы, астмы и ринита» [423].
Вэтом же докладе Комиссия Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии предложила официальную классификацию различных типов дерматита. Согласно данной классификации, все виды дерматита делятся на экзему (принятое в России обозначение – атопический дерматит), контактный дерматит и другие формы дерматита. Экзема, как и контактный дерматит, в свою очередь делится на аллергические и неаллергические формы в зависимости от наличия или отсутствия иммунного механизма в их патогенезе. Представленную классификацию следует оценить критически, так как в ней заложен принцип выделения заболевания только по одному признаку –
7
наличию или отсутствию иммунного механизма. Однако, несмотря на важность названного признака, он не должен являться единственным.
Нельзя свести болезнь как целое к какой-либо её составной части. Организм всегда отвечает как единое целое на повреждающее действие причинных факторов внешней среды. В этом ответе в той или иной мере принимают участие все системы организма, взаимосвязанные между собою нейроэндокринными и цитокиновыми связями, общим кровообращением. Поэтому каждое атопическое заболевание будет иметь в своей клинике, помимо иммунологически опосредованного проявления, ещё и массу неиммунных изменений, которые, являясь генетически детерминированными или приобретенными, напрямую не связаны с иммунными механизмами. Одни из них встречаются у всей группы атопических заболеваний, другие – преимущественно при отдельных видах этих болезней [181].
Заслуживает внимания тот факт, что Комиссия Номенклатурного комитета Европейской Академии аллергии и клинической иммунологии указывает на существование неиммунных механизмов атопии, не анализируя при этом неаллергических механизмов гиперчувствительности: «Имеются некоторые указания, что в дополнение к IgE-признаку атопия включает некий вид чувствительности органов-мишеней, как, например, повреждающее воздействие физической нагрузки у некоторых пациентов, выявление неспецифической бронхиальной гиперреактивности у пациентов с аллергической астмой и нарушение барьерной функции кожи у атопиков»
[422].
На сегодняшний день иммунные (специфические) механизмы атопии вообще и атопического дерматита в частности довольно полно исследованы и опубликованы. К ним относятся повышенная способность иммунной системы отвечать образованием IgE-антител на антигенные, главным образом слабые, стимулы, на которые неатопики или совсем не отвечают, или образуют антитела других классов иммуноглобулинов, а также большая или меньшая
8
степень нарушения функции лимфоцитов и фагоцитов, зависящая от вида атопического заболевания и стадии его развития [13; 486].
Однако в литературе описаны и многие неиммунные (неспецифические) нарушения, встречающиеся при атопических заболеваниях. Степень их выраженности в каждой системе организма различна. Обычно эти нарушения локализуются главным образом в одной, реже в нескольких системах. Эти механизмы участвуют в создании гиперреактивности тканей в данной системе.
Вэтой же системе они и локализуют атопический процесс.
Кчислу наиболее распространенных неиммунных нарушений относятся следующие:
1) нарушение равновесия регуляторного влияния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, что выражается в повышении холинореактивности и α-адренореактивности и снижении β- адренореактивности [181; 274]. У больных АД это проявляется развитием белого дермографизма, низкой температурой кончиков пальцев, отсутствием эритемы или её слабой выраженностью на внутрикожное введение веществ (ацетилхолин, никотиновая кислота), вызывающих образование выраженной эритемы у здоровых. Все эти проявления являются следствием повышенной α- адренореактивности сосудов кожи. Повышение холинореактивности может быть связано не только с усилением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, но и с увеличением образования вненейронального ацетилхолина в эпителиальных и других клетках дыхательных путей и кожи. Так, например, установлено значительное увеличение содержание ацетилхолина в поверхностных и глубоких слоях кожи у больных атопическим дерматитом [407]. Ацетилхолин обладает широким спектром регуляторных влияний. В частности, предполагается возможность его участия в патогенезе острого и хронического воспаления. Установлено, что ацетилхолин может быть медиатором зуда, оказывая такое действие за счет стимуляции М3-холинорецепторов кожи [53];
9
2)повышенная чувствительность тучных, базофильных и ряда других клеток к неспецифическим раздражителям, обусловленная как высвобождением медиаторов, так и угнетением образования активных форм кислорода при раздражении такой силы, на которую клетки здоровых людей не реагируют
[179].Это обусловлено экспрессией в клетках фосфодиэстеразы-4, которая более активно метаболизирует цАМФ и тем самым значительно снижает его внутриклеточную концентрацию [377];
3)нарушение барьерной функции рогового слоя кожи в связи с повреждением его липидной структуры и снижением содержания церамидов, что сопровождается увеличением трансэпидермальной потери воды и повышением восприимчивости рогового слоя к колонизации золотистым стафилококком, а также ведет к более высокой проницаемости кожи для аллергенов и ирритантов и сдвигает рН в щелочную сторону [486].
Следовательно, нельзя сводить патогенез атопического дерматита только к нарушению иммунных механизмов: они взаимосвязаны с механизмами неспецифическими. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа.
Таким образом, в развитии АД участвуют как иммунные, главным образом IgE-опосредованные, так и неиммунные механизмы. Они вместе и определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности.
Генетические исследования последних лет показывают, что различные проявления АД генетически детерминированы. Английский генетик Cookson в 1996 году указал на роль в развитии признаков атопии 20 генов и разделил их на 2 группы [312]. Гены одной группы кодировали участие иммунных механизмов, другой – определяли характер неиммунных. В настоящее время признается участие уже более 30 генов, кодирующих признаки атопии и, что важно, локализующихся на разных хромосомах [324; 286]. Следовательно,
10
передача этих генов происходит независимо друг от друга. Поэтому каждый потомок от родителей-атопиков получает свой, особый набор генов, отличный от набора генов другого потомка [470]. Это подтверждается при исследовании близнецов. Так, конкордантность по признакам АД у однояйцевых близнецов составляет 80%, а у двуяйцевых – только 15–20% [441].
Следует, однако, признать, что на сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, требуется дальнейшее, более полное и углубленное, изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, определение информативных клиниколабораторных критериев и показателей, что позволит выделить клиникопатогенетические варианты АД у детей, разработать и применить дифференцированный подход к их лечению.
Цель настоящего исследования: разработать концепцию патогенеза атопического дерматита, объединяющую все современные данные о механизмах его развития, выделить клинико-патогенетические варианты заболевания, определить наиболее характерные для них диагностические и прогностические клинико-лабораторные признаки, разработать и оценить дифференцированный подход к их лечению.
Всоответствие с целью были поставлены следующие задачи:
1.Определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE у детей с тяжелыми формами атопического дерматита, выделить патогенетические варианты заболевания.
2.Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания.
3.Установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и