Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

7 семестр / Ингибиторы-Общий путь катаболизма-1

.pdf
Скачиваний:
6
Добавлен:
02.01.2023
Размер:
717.96 Кб
Скачать

220

Лекция. Игибиторы дыхательной цепи. Коэффициент фосфорилирования. Окислительное декарбоксилирование пирувата

Ингибиторы и разобщители окисления и фосфорилирования

Ингибиторы ферментов цепи переноса электронов и окислительного фосфорилирования

Ферментные комплексы

 

Ингибиторы

 

 

Комплекс I (НАДН-дегидрогеназа)

Ротенон (инсектицид)

 

 

Барбитураты

(амобарбитал,

 

 

секобарбитал)

 

 

 

Пиерицидин А (антибиотик)

 

 

 

Комплекс

III

антимицин А (антибиотик)

(убихинолдегидрогеназа)

 

 

 

 

 

 

Комплекс IV (цитохромоксидаза)

CO, CN-, H2S, N3-

 

Комплекс V (АТФ-синтаза)

 

олигомицин (антибиотик)

 

 

дициклогексилкарбодиимид

 

 

 

 

АТФ/АДФ-транслоказа

 

атрактилозид

 

 

 

 

 

Разобщение окисления и фосфорилирования

Некоторые вещества разобщают окисление и фосфорилирование. Например, 2,4-динитрофенол:

OH

 

-

 

O

NO

+

NO

2

- H

 

2

 

+

 

 

+ H

 

NO

 

NO

2

 

 

 

2

Это гидрофобное вещество легко диффундирует через митохондриальную мембрану как в ионизированной, так и в неионизированной форме и, следовательно, может переносить ионы водорода через мембрану в сторону их меньшей концентрации. Поэтому 2,4- динитрофенол уничтожает электрохимический потенциал митохондриальной мембраны, а энергия рассеивается в форме теплоты. Потребление кислорода и окисление субстратов при этом продолжается, но синтез АТФ невозможен.

221

Поскольку энергия окисления при разобщении рассеивается, то разобщители повышают температуру тела (пирогенное действие).

Коэффициент фосфорилирования (Р/О)

При окислении субстратов, идущих с участием НАД-зависимых дегидрогеназ происходит включение трех молей фосфата в АДФ и образования 3 моль АТФ в расчете на 1/2 моль потребляемого кислорода О2

(Р/O = 3)/

При окислении субстратов через флавиновые дегидрогеназы образуется 2 моль АТФ (Р/О = 2).

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН И ТЕПЛОПРОДУКЦИЯ

Превращение энергии пищевых веществ в организме включает следующие этапы:

аккумуляция в НАДН или ФАДН2 высокоэнергетических электронов; превращение в форму электрохимического потенциала митохондриальной мембраны; аккумуляция в АТФ;

использование АТФ для совершения работы.

222

На всех этапах трансформации часть энергии рассеивается в форме теплоты:

теплота

 

теплота

теплота

НАДН

+

АТФ

Работа

Δμ H

В состоянии покоя расходование энергии на внешнюю работу минимально и теплопродукция становится главным путем расхода энергии. В частности, значительный вклад в образование теплоты вносят транспортные АТФ-азы. Например, Na+-K+-АТФаза. Такое состояние энергетического обмена называют основным обменом. Интенсивность теплового обмена можно оценить по величине теплопродукции. Для взрослого человека она равна примерно 350 кДж/ч (2000 ккал за сутки). Калорийность потребляемой пищи должна быть равна этим тратам.

Характеристика общего пути катаболизма

К общему пути катаболизма относятся окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты и цикл лимонной кислоты (ЦЛК). Некоторые специфические пути вливаются в общий путь на стадии пирувата, другие - на стадии ацетил-КоА. Ряд веществ вступает в общий путь катаболизма на промежуточных стадиях ЦЛК. Именно в общем, пути катаболизма образуется основная масса первичных доноров водорода для дыхательной цепи, хотя они образуются и в специфических путях катаболизма.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты

. Общая характеристика пируватдегидрогеназного комплекса

При окислении глюкозы, глицерина и аминокислоты аланина образуется пировиноградная кислота (пируват). Пируват далее может быть окислен до СО2 в общем пути катаболизма. Реакции промежуточного обмена протекают в цитоплазме, а окисление пирувата - в митохондриях, поэтому пируват транспортируется в митохондрии специальным переносчиком через мембрану. Первый шаг катаболизма пирувата - окислительное декарбоксилирование.

Вэтом процессе участвуют ферменты, работающие в определенной последовательности и объединенные в мультиферментный

пируватдегидрогеназный комплекс (ПДГК).

Всостав этого комплекса входит 3 фермента и 5 коферментов. Ферменты:

Пируватдегидрогеназа (Е1) Дигидролипоилацетилтрансфераза (Е2)

Дигидролипоилдегидрогеназа (Е3).

223

Коферменты:

Тиаминдифосфат (ТДФ) - производное витамина В1

 

NH

 

 

H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2

 

 

 

 

 

 

 

N

CH

N

S

 

O

O

 

2

 

 

 

 

 

 

CH

CH

O P O P OH

H C

N

H C

2

2

 

 

3

 

3

 

 

OH

OH

 

 

 

 

 

 

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) - производное витамина никотинамида РР

Флавинадениндинуклеотид (ФАД) - производное витамина В2 Кофермент А (КоА-SH)

Липоевая кислота ковалентно связана с боковой цепью лизина фермента Е2 (липоамид)

 

 

O

 

CH

C

 

2

 

S

S

NH

1.

CH

 

-

 

+

+ E

 

ТДФ

 

C COO

+ H

1

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

 

 

 

 

 

пируват

 

 

 

 

 

 

2.

E

1

ТДФ CH CH

+

 

 

E2

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

 

 

 

S

 

S

 

 

 

 

 

 

 

окисленный

 

 

 

 

 

 

 

липоамид

3.

 

 

 

E

+

KoA SH

 

 

 

 

2

 

 

 

S HS

 

 

 

 

 

 

 

O

C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

4.

 

 

 

E2

+ E3

ФАД

 

 

 

 

 

 

 

 

SH

SH

 

 

 

 

 

 

5.

 

E

3

ФАДН

+

НАД

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2

 

 

 

 

 

 

(CH )

E

2

 

 

 

 

 

 

 

2 4

 

 

 

 

 

 

 

Lys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E

1

ТДФ CH CH

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

 

 

 

гидроксиэтилтиамин-

 

 

 

дифосфат

 

 

 

 

E

1

ТДФ +

E

2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S HS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

ацетиллипоамид

 

 

 

 

 

E

2

+ KoA S С CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

SH

 

 

SH

 

 

 

O

 

восстановленный

 

ацетил-КоА

липоамид

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E

2

+ E

3

ФАДН

 

 

 

 

 

 

 

 

2

 

S

S

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E3

ФАД +

 

 

 

+

 

НАДН + Н

 

Две последние реакции необходимы для регенерации активных форм коферментов, участвующих в окислительном декарбоксилировании пирувата. Образовавшийся в пятой реакции НАДН поступает в дыхательную

224

цепь под действием НАДН-дегидрогеназы. При окислении в дыхательной цепи 1 моль НАДН образуется 3 моль АТФ.

Суммарное уравнение окислительного декарбоксилирования пирувата:

CH

-

+ KoA SH + НАД

+

KoA S С CH

+ НАДН + CO

C COO

 

3

 

 

 

3

2

 

O

 

 

O

 

пируват

 

 

ацетил-КоА

 

Регуляция ферментов пируватдегидрогеназного комплекса

Ингибирование продуктами реакции:

Ацетил-КоА и НАДН подавляют активность ПДГ-комплекса. Регуляция нуклеотидами по принципу обратной связи.

Пируватдегидрогеназа ингибируется ГТФ и активируется АМФ. Регуляция путем ковалентной модификации.

Пируватдегидрогеназа дезактивируется при фосфорилировании по остатку серина киназой пируватдегидрогеназы, при этом образуется неактивная фосфорилированная форма фермента (ПДГ-b) . При дефосфорилировании, катализируемом фосфотазой, активность фермента восстанавливается (ПДГ- a). Ацетил-КоА и НАДН являются положительными эффекторами киназы пируватдегидрогеназы. НАДН и ацетил-КоА накапливаются при увеличении клеточного заряда, поэтому увеличение уровня АТФ также приводит к увеличению активности киназы. При увеличении концентрации пирувата, АДФ, КоА-SH, НАД+ активность киназы снижается, а, следовательно, возрастает количество активной формы ПДГ-а.

10.6. Значение окислительного декарбоксилирования пирувата

Реакции пируватдегидрогеназного комплекса связывают метаболические пути гликолиза, глюконеогенеза, синтеза жирных кислот с циклом лимонной кислоты. ПДГ-комплекс имеет огромное значение в поддержании гомеостаза. Энергетический метаболизм аэробных тканей (например, мозга) очень зависит от превращения пирувата в ацетил-КоА, поэтому такие ткани более чувствительны к нарушениям ПДГ-комплекса. Большинство нарушений, связанных с недостаточностью пируватдегидрогеназной активности, обусловлены мутациями пируватдегидрогеназы. Главными последствиями таких нарушений являются энцефалопатии и церебральные молочные ацидозы.

Соседние файлы в папке 7 семестр