75

Вопрос 75

Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм противовоспалительного действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Классификация НПВС:

1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Необратимые ингибиторы ЦОГ: ацетилсалициловая к-та (Аспирин);

• Обратимые ингибиторы ЦОГ: ибупрофен (Бруфен), диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен), индометацин (Метиндол), пироксикам (Фельден);

2. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам (Мовалис), нимесулид (Нимулид), целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс);

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС)

связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалит. средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов Е1 и Е2 и развитию трех основных эффектов:

1. Противовоспалительное действие НПВС обусловлено блокадой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е2 и 2 в очаге воспаления

2. Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим

действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2 и Е2 и уменьшением

действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют

нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при

болях воспалительного характера.

3. Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со

способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интерлейкин1 стимулирует выработку простагландина Е2 в гипоталамусе, что приводит к лихорадке.

Нарушение синтеза простагландина Е2 в ЦНС приводит к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо переносится.

 

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому

даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском развития

побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1:

Часто: раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка.

Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагландинов

группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают секрецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка).

НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся

в них ЦОГ-1 (угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза

тромбоксана А2)

Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных

средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют

преимущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэтому побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них

существенно реже, и возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалительной

терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и

необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селективность

препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, связанные с

угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

 

*Кислота ацетилсалициловая (Аспирин) – производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.

• Малые дозы (100-150 мг) исп-ся как антиагрегант, для профилактики тромбозов

коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики инсульта

• Средние дозы (500-1500 мг в сутки) исп-ся для жаропонижающего и

непродолжительного анальгетического действия

• Высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать

противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития любых типичных побочных эффектов НПВС.

Специфические побочные эффекты Аспирина: раздражение и изъязвление

слизистой оболочки желудка (вследствие угнетения ЦОГ-1 и торможения гастропротекторных простагландинов), бронхоспазм – «аспириновая астма» (обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты)

Противопоказаниями являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет

(риск развития синдрома Рейе – отек мозга и жировая дистрофия печени), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания ЖКТ, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхиальная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).

 

*Ибупрофен – производное фенилпропионовой кислоты, который применяется

при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие по сравнению с

противовоспалительным развивается при назначении меньших доз

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же

время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином. Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при

бронхоспастическом синдроме.

 

*Диклофенак-натрий – производное фенилуксусной кислоты. Препарат является

одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ. Выраженный

противовоспалительный, анальгезирующий и умеренный жаропонижающий эффекты.

Анальгезирующее действие обусловлено двумя механизмами: периферическим

(опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (за счет ингибирования синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).

Побочные эффекты: диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления

слизистой оболочки желудка и желудочные кровотечения (встречаются у 20%)

 

*Индометацин – производное индолуксусной кислоты, эффективное

противовоспалительное средство.

Механизм действия: наряду с блокадой ЦОГ, также угнетает активность

фосфолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде суспензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%.

Применяется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите, невралгиях, миалгиях (преимущественно как анальгезирующее и противовоспалительное)

Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области,

кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку желудка таблетки индометацина рекомендуют запивать молоком.

 

*Пироксикам – производное группы оксикамов, относится к неизбирательным

ингибиторам ЦОГ, наряду с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнетает функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки

 

*Мелоксикам – производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное действие при сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки.

Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у больных с заболеваниями почек.

 

*Нимесулид – относительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный подавлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства, поэтому он не раздражает ткани, легко проникает в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия.

Фармакологически активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид)

обеспечивает двухфазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2.

Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз,

поэтому он может применяться при аллергических заболеваниях (в том числе при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.

*Целекоксиб – избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковременном

приеме). Обладает выраженным анальгетическим и противовоспалит. действием.

Применяется при лечении ревматоидного артрита и остеоартрита.

Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.