1. Фармакологические испытания
Фармакодинамические
Первичная (основная) фармакодинамика
Вторичная (второстепенная) фармакодинамика
Фармакологическая безопасность (исследование лек. зависимости)
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические
Абсорбция
Распределение
Метаболизм
Выведение
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия
2. Токсикологические испытания: изучают вещество на эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность, гонадотропность, канцерогенность (см. след. вопрос)
Определяется:
Острая токсичность – в течение 24 часов определяется опасность и влияние
однократно введенной дозы ЛВ. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 – доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (ЛД50 – доза, которая вызывает гибель 50% животных)
Хроническая токсичность – определяются токсические эффекты, возникающие
при многократном введении ЛВ лабораторному животному.
Результаты исследования веществ, перспективных в качестве ЛП, передают в
Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных
специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фарм. комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое лек. в-во передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования ЛВ.
Клинические фармакологи имеют большую роль, поскольку их задачей является
клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.
О биологической этике: все доклинические испытания осуществляются на
животных в соответствии с международными принципами GLP (good laboratory practice) и рядом международных соглашений о гуманном обращении с экспериментальными животными
Вопрос 5 Изучение эмбриотоксичности, тератогенности, фетотоксичности, гонадотропности, канцерогенности, иммунотропности, аллергенности новых химических веществ.
Эмбритоксичность – (в первые 12нед. беременности) неблагоприятное действие
на эмбрион, сопровождающееся нарушением развития эмбриона, процессов имплантации зародыша; беременность может закончиться самопроизвольным абортом
Например: такое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены),
антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин)
Тератогенность – действие ЛС во время беременности, которое приводит к
нарушению закладки органов и тканей, развитие врожденных уродств
Например: талидомид (талидломидная трагедия), противоопухолевые средства –
антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), пероральные контрацептивы (их прием следует прекратить за несколько месяцев до планируемой беременности), спирт этиловый
Фетотоксичность – действие ЛС, приводящее к нарушениям функций органов и
систем, обмена веществ плода
Например: антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и
провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины –
гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы – угнетение ЦНС.
Гонадотропность – действие ЛС на половые железы (гонады), приводящее к
заболеваниям или бесплодию.
Канцерогенное действие – способность лекарственных веществ вызывать
развитие злокачественных новообразований.
Иммунотропность – способность ЛВ специфически воздействовать на строго
определенные клетки либо молекулы иммунной системы (иммуноглобулин; вакцины; иммунодепрессанты)
Аллергенность – аллергическая реакция возникает при повторном введении ЛС.
Существуют 4 ее типа:
Немедленный тип – Ig E (антитело) связывается с ЛС (антигеном) на
поверхности тучных клеток и вызывает их дегрануляцию, что приводит к выделению гистамина. Клин. проявления: крапивница, ринит, бронхоспазм, отек гортани, анафилактический шок. (Может возникнуть при применении пенициллинов, сульфаниламидов)
Цитолитический тип – IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента,
взаимодействуют с антигеном на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. (Метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин –тромбоцитопеническую пурпуру, метамизол (анальгин) – агранулоцитоз)
Иммунокомплексный тип – IgE-антитела образуют комплексы с антигеном и
комплементом, которые взаимодействуют с эндотелием сосудов и повреждают его. В результате развивается сывороточная болезнь, которая проявляется крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. (Могут вызывать пенициллины, сульфаниламиды)
Замедленный тип – вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие
сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Проявляется в виде контактного дерматита при нанесении лекарственного вещества на кожу.
Вопрос 6
Основные этапы клинического испытания и внедрения новых лекарственных средств в химико-фармацевтическую промышленность и широкую медицинскую практику. Методы оценки действия лекарственных препаратов. Порядок регистрации отечественных препаратов. Понятие о GLP, GCP, GMP.
GLP Good laboratory practice |
GCP Good clinical practice |
GMP Good manufactured practice |
Надлежащая лабораторная практика – система норм и правил, направленных на обеспечение согласованности и достоверности лабораторных исследований. Задача: обеспечить возможность полного прослеживания и восстановления всего хода исследования |
Надлежащая клиническая практика – международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документальное оформление и предоставление результатов такого исследования |
Надлежащая производственная практика – система норм, правил и указаний в отношении производства ЛС, мед. устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок. Регулирует и оценивает параметры производства. |
Клинические испытания проводятся по стандартам GCP
Имеется ряд ограничений:
Необходимо согласие пациентов на включение их в определенную программу изучения ЛС
Нельзя проводить испытания на детях, беременных пациентах с психическими отклонениями (если ЛП не предназначен для этих категорий)
Применение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни
Этический комитет – независимый орган, рассматривающий проблемы этики и морали, касающиеся исследований с привлечением людей (в случаях, которые не описаны или нечетко описаны в законе)