Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

В связи с тяжёлыми врождёнными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% -

до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Однако все эти дети имеют тяжелую умственную отсталость.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Впервые описан в

1960 г. английским ученым Эдвардсом. Популяционная частота 1:6500

новорожденных. Цитогенетически в большинстве случаев синдром представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы (46,ХХ/47ХХ,+13). Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено.

Клинические проявления. Характерны множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, мочевой системы (сращение и удвоение почек, кисты почек) и половых органов.

Отмечается гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и короткие глазные щели, маленькие низко расположенные ушные раковины,

выступающий затылок, характерное сгибательное положение пальцев кисти,

аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), первый палец стоп короче второго. Продолжительность жизни больных резко снижена. На первом году жизни погибают 90% больных, к 3-летнему возрасту – более

95%. Причиной смерти являются пороки ССС, кишечника или почек. Все выжившие имеют глубокую степень олигофрении (идиотию).

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году.

Популяционная частота – 1:5000 новорожденных. Синдром возникает в результате не расхождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные (47,ХХ(ХУ),+8), так и мозаичные формы

(46,ХХ/47ХХ,+8), которые составляют до 90% всех случаев.

Клинические проявления. Дети с трисомией 8 рождаются доношенными.

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки

121

опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. При клиническом обследовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое небо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, аномалии ануса. При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры,

новые изменения скелета.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом

Синдром "кошачьего крика". Описан в 1963 году Дж. Леженом.

Популяционная частота – 1:50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5

(46,ХХ(ХУ),5р-). Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5

сделецией критического фрагмента, мозаичные формы

(46,ХХ(ХУ)/46,ХХ(ХУ),5р-), а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.

Клинические проявления. Микроцефалия, специфический плач новорожденных – «кошачий крик», обусловленный изменением гортани – сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Часто выявляются микроцефалия,

низко расположенные и деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм,

мышечная гипотония. Дети отстают в физическом и умственном развитии.

ВПР внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок).

Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости.

Продолжительность жизни у больных с синдромом 5р- зависит от тяжести

122

врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца). Большинство больных умирают в первые годы, около 10% достигают 10-летнего возраста.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году.

Популяционная частота – 1:100000. Обусловлен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы – 46,ХХ(ХУ),4р-. Наследственная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутациями de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы с потерей фрагмента 4р16 – критической области, ответственной за формирование основных признаков синдрома.

Клинические проявления. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины,

вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, судорожные припадки.

Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформации стоп,

аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками.

Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и

примерно в половине случаев – почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4румирает на 1-м году жизни.

Для изучения и диагностики наследственной патологии в настоящее время используются: генетико-эпидемиологический подход, методы клинической диагностики, методы моделирования наследственных болезней

в эксперименте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-

статистического методов.

Генеалогический – метод родословных; выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной. Этот метод позволяет выяснить является ли

123

данная патология наследственной и по какому типу наследуется.

Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наследственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцевые близнецы генетически абсолютно одинаковы, и различие между ними определяется только факторами окружающей среды. Двуяйцевые близнецы генетически менее сходны, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы.

Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов.

Методы клинической диагностики включают в себя специальные лабораторные методы диагностики: цитогенетические, молекулярно-

генетические и биохимические. Цель этих методов заключается в том, чтобы обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток (чаще лимфоциты периферической крови). Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идеограммы

(систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к меньшей), что и позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.

Молекулярная диагностика. Это группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК. При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, их наличие в изучаемых клетках.

Биохимические методы направлены на выявление биохимического генотипа организма – от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте.

124

Биологическое моделирование (экспериментальный метод)

применяют для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (кролики для изучения ахондроплазии, собаки – гемофилии А, В).

6.6 Методы профилактики наследственной патологии и принципы ее

терапии

Различают следующие виды профилактики наследственной патологии:

первичную, вторичную и третичную.

Первичная профилактика включает действия, которые направлены на предупреждение рождения больного ребенка. Это реализуется через:

планирование деторождения путем выбора оптимального репродуктивного возраста. Для женщин такой возраст составляет 21-35 лет

(более ранние и поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями);

отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной

иврожденной патологии (в том числе при браках с кровными родственниками и гетерозиготными носителями патологического гена).

жесткий контроль содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде (около 20 % всех наследственных болезней в каждом поколении обусловлены новыми мутациями).

Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание беременности -

решение явно не самое лучшее, но, к сожалению, в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектах.

Вторичная профилактика осуществляется путем: 1) медико-

генетического консультирования; 2) проведения скрининга беременных с помощью биохимических методов (например, определение концентрации

125

альфа-фетопротеина в крови беременной женщины); 3) УЗИ-диагностики; 4)

применения некоторых инвазивных методов обследования (например,

биопсии ворсин хориона (до 13 недель), амниоцентеза (16-19 недель) -

исследование околоплодных вод, содержащих слущенные клетки плода).

Третичная профилактика наследственной патологии предполагает коррекцию проявления патологических генотипов путем назначения раннего лечения при обнаружении патологии. Третичная профилактика осуществляется путем скрининга новорожденных для выявления некоторых наследственных форм патологии (например, фенилкетонурии, гипотиреоза,

адреногенитального синдрома, муковисцидоза и др.), а также раннего назначения корригирующего лечения.

Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. В данном случае профилактические мероприятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой границы между ними не существует.

Лечение наследственной патологии базируется на трех принципах:

этиотропном, патогенетическом и симптоматическом.

Этиотропная терапия направлена на устранение причины заболевания. С этой целью используют методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. Целью генной терапии является внесение в клеточный геном пораженных органов нормально экспрессируемого «здорового гена», выполняющего функцию мутантного

(«больного» гена).

Патогенетическая терапия направлена на разрыв звеньев патогенеза.

Для достижения этой цели применяют:

заместительную терапию – введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества – инсулин при ИЗСД);

коррекцию метаболизма путем: ограничения попадания в организм

126

веществ, метаболически не усваивающихся (например, фенилаланина, или лактозы); выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нем в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или ХС); регуляция активности ферментов (например, активация ЛПЛ крови при ГХЕ).

- хирургическую коррекцию дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).

Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов,

усугубляющих состояние пациента (например, хирургическое удаление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли- и

синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица,

пороках сердца и крупных сосудов).

Глава 7. Особенности патологии внутриутробного развития

организма

7.1. Общая этиология и патогенез. Основные проявления патологии

внутриутробного развития

Процесс раннего онтогенеза состоит из ряда качественно различных стадий морфофизиологических преобразований, которые наследственно детерминированы и протекают в определенных условиях внешней среды,

каковой для эмбриона и плода является материнский организм. Главным связующим звеном между матерью и плодом является плацента – специфический исполнительный орган материнского организма и плода,

рефлексогенная зона обоих организмов. Она выполняет транспортную,

дыхательную, синтетическую, метаболическую, барьерную функции,

регулирует иммунобиологические взаимоотношения.

Таким образом, материнский организм, плод и плацента представляют собой единую функциональную систему мать-плацента-плод, состоящую из трех подсистем, взаимодействующих друг с другом на разных уровнях.

Нормальное внутриутробное развитие, благополучное рождение,

127

первичная адаптация к внеутробной жизни возможны только при своевременном и полном формировании функциональной системы мать-

плацента-плод и отсутствии нарушающих ее патогенных воздействий.

Отклонения от нормы во взаимодействии трех подсистем являются причиной большинства патологических сдвигов, характерных для периода жизни до рождения – нарушения имплантации, плацентации, недонашивания,

перенашивания, отставания в развитии плода и его гибели в различные сроки беременности и во время родов, а также других патологических процессов.

Известны определенные периоды внутриутробного развития, когда эмбрион особенно чувствителен к повреждающим агентам – критические или сенситивные периоды. Они характеризуются высоким темпом пролиферации клеток и синтеза белков, в том числе и органоспецифических; в эти периоды зародыш вступает в новый этап морфогенеза, они наиболее опасны для жизни эмбриона. У человека первый период приходится на первую неделю беременности – предимплантационный или трубный период эмбриогенеза;

второй период (от 3 до 8 недель) – период большого органогенеза,

включающий и формирование плаценты. Большинство эмбриопатий возникает в результате действия повреждающих факторов в эти критические периоды развития. Однако головной мозг, эндокринная и половая системы плода могут повреждаться на любой стадии развития, т. к. их критические периоды превышают 8 недель. Критическим периодом считается также 3-й

месяц беременности, в течение которого заканчивается формирование плаценты, и ее функция характеризуется высокой степенью активности. В

это время у плода образуются зачатки коры головного мозга; формируется костномозговое кроветворение, в крови появляются лейкоциты;

активируются обменные процессы. Предлагается выделить еще один критический период – 20-24 недели внутриутробной жизни плода, когда происходит формирование его важнейших функциональных систем.

Повреждающие факторы действуют на плод непосредственно,

повреждая клетку и ее нормальное функционирование или нарушая маточно-

128

плацентарное кровообращение и функции плаценты. Характер патологических изменений определяется в значительной степени не специфичностью раздражителя, а временем и местом воздействия повреждающих факторов. Воздействие патогенного агента в первый критический период может привести к гибели или возникновению аномалий общего характера (задержка развития, снижение жизнеспособности плода);

повреждения, наносимые во второй критический период, вызывают морфологические изменения в том или ином органе, сочетающиеся с аномалиями развития общего характера. При этом, чем раньше действует повреждающий агент, тем более обширные изменения возникают у эмбриона. Установлено, что различные патогенные факторы, действующие в одни и те же сроки, вызывают одинаковые изменения; однотипные воздействия, влияющие в разные сроки, дают неодинаковый эффект.

Рождение живого здорового ребенка в значительной степени зависит от влияний, оказываемых на гаметы, эмбрион, плод в антенатальном периоде.

Повреждения, наносимые эмбриону и плоду в процессе его онтогенеза,

проявляются затем многочисленными патологическими изменениями в постнатальном периоде развития. Патология эмбрионального развития может быть результатом неполноценности генетического аппарата зиготы или обусловлена действием на нее повреждающих факторов внутренней и внешней среды. Отсутствие комплекса оптимальных условий, которые должны быть созданы материнским организмом, является основной и наиболее важной причиной задержки, остановки развития, формирования аномалий организма и др. видов патологии внутриутробного развития.

Поэтому патология внутриутробного развития должна рассматриваться в связи с патологическими изменениями в материнском организме.

Факторы, оказывающие патогенное воздействие на материнский

организм и плод

Психическая травма. По мнению большинства авторов, изменение

состояния ЦНС, эмоции, стрессы сказываются на течении беременности и

129

состоянии потомства. Плод реагирует даже на такие процессы в организме матери как сон и бодрствование. Условия, способствующие возникновению стрессорной доминанты у беременной женщины, могут явиться причиной гибели плода или аномалии развития.

Нарушения функций эндокринных желез беременной. Нарушение функций эндокринных желез материнского организма, искусственное изменение гормонального профиля могут нарушить эмбриогенез, нормальное развитие плода. Повреждение ядер гипоталамуса, гипофиза отражается на выделении гонадотропина, что нарушает формирование гамет. Введение тиреостатических средств беременной может вызвать гипотиреоз, нарушение развития мозга у плода; применение гидрокортизона – аплазию надпочечников, пороки развития или гибель плода; прогестерон может обусловить маскулинизацию плода. Под влиянием большого количества адреналина формируются плоды с недоразвитыми конечностями. Дети,

рожденные женщинами, страдающими сахарным диабетом, обычно имеют большой вес, структурная дифференцировка в их органах задерживается.

Плацентарная недостаточность – состояние плаценты, когда ее функция неадекватна потребностям плода. В это понятие входит уменьшение маточно-плацентарного кровотока и в связи с этим нарушение транспортной и синтетической функции плаценты, уменьшение фетоплацентарного кровотока. В результате происходит задержка внутриутробного развития,

ранняя гибель плода. Критерий плацентарной недостаточности - уменьшение массы плодов и массы новорожденных. У детей, масса которых при рождении была менее 2 кг, чаще бывают нарушения поведения,

эмоционального равновесия, концентрации внимания; они легко возбудимы,

беспокойны, их способность к интеграции нарушена; нередко выявляются

«малые» повреждения мозга – косоглазие, гиперреактивностъ, гиперкинезия.

Гипоксия плода и новорожденного. Поступление кислорода к плоду зависит от кровообращения в матке, определяемого гемодинамикой материнского организма, активностью миометрия, через который проходят

130