Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

носителей HbS (аутосомно-рецессивная или полудоминантно наследуемая гемоглобинопатия – серповидно-клеточная анемия) гемолитические кризы,

ведущие к анемии, возникают лишь в условиях гипоксии или ацидоза.

Основным этиологическим фактором третьей группы болезней являются факторы внешней среды. Генетически детерминируется повышенная чувствительность к так называемым «факторам риска». Это болезни с наследственной предрасположенностью, мулътифакториалъные полигенные болезни. К ним относится подавляющее число болезней зрелого и пожилого возраста: артериальная гипертензия, атеросклероз, ИБС, язва желудка и 12-перстной кишки, злокачественные новообразования и др.

Четвертую группу составляют болезни, в развитии которых исключительную роль играют экстремальные факторы среды. Это травмы

(механические, электрическая), действие ионизирующей радиации, ожоги,

отморожения, особо опасные инфекции. Генетический фактор в этих случаях определяет тяжесть болезни, ее исход, в ряде случаев - вероятность возникновения. Известно, например, что возникновение заболеваний,

вызываемых такими высокопатогенными микроорганизмами, как возбудители чумы, оспы, холеры, в определенной степени сопряжено с группой крови, детерминируемой, как известно, генетически. Люди,

имеющие 0 (I) группу крови, предрасположены к заболеванию чумой, а А (II)

группу – к оспе и холере.

Согласно приведенной классификации наследственные формы патологии подразделяются на собственно наследственные болезни

(нуждающиеся и не нуждающиеся в действии специфических –

«проявляющих» факторов среды) и болезни с наследственным предрасположением.

По количеству затронутых повреждением (мутацией) генов выделяют моногенные и полигенные заболевания. К числу последних относятся болезни с наследственной предрасположенностью, поскольку они являются многофакторными, а также большая отдельная группа заболеваний,

101

связанная с хромосомными или геномными мутациями, – хромосомные.

Моногенные болезни, наследуемые по законам Менделя, в свою очередь подразделяются по типу наследования: на аутосомно-доминантные,

аутосомно-рецессивные и наследуемые сцеплено с половыми (обычно X)

хромосомами. Среди наиболее часто встречающихся аутосомно-

доминантных болезней и аномалий развития можно назвать полидактилию

(чаще – гексодактилия), ахондроплазию, нейрофиброматоз, таллассемию,

хорею Гентингтона, врожденный отосклероз, несовершенный остеогенез и др. К числу аутосомно-рецессивных относятся ретинобластома детей,

пигментная ксеродерма, анемия Аддисона-Бирмера, алкаптонурия,

фенилкетонурия, семейная гиперхолестеринемия, гепатоцеребральная дистрофия, галактоземия, микроцефалия, анэнцефалия и др.

Примеры форм патологии, наследуемых сцеплено с Х-хромосомой:

рецессивно наследуемые: гемофилия А и Б, мышечная дистрофия Дюшена, дальтонизм, альбинизм, ферментопатия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, атрофия зрительного нерва;

доминантно наследуемые: гипоплазия эмали зубов,

витамин-Д-резистентный рахит.

Сцеплено с Y-хромосомой наследуются ихтиоз, повышенное оволосение мочки уха, средних фаланг пальцев руки.

В связи со сложной природой наследственной патологии существуют и другие принципы ее классификации: клинический и генетический.

Клинический принцип классификации подразумевает деление наследственных форм патологии в зависимости от органа или системы,

наиболее вовлеченных в патологический процесс. В соответствии с этим критерием выделяют наследственно обусловленные заболевания нервной системы, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови и др.

В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер взаимодействия организма со средой. В соответствии с этим критерием всю

102

наследственную патологию можно разделить на 5 групп:

генные болезни, вызываемые генными мутациями;

хромосомные болезни, возникающие в результате хромосомных или геномных мутаций;

болезни с наследственной предрасположенностью

(мультифакториальные, многофакторные) – развиваются у лиц с соответствующим сочетанием “предрасполагающих” наследственных и

“проявляющих” внешних факторов;

генетические болезни соматических клеток;

болезни генетической несовместимости матери и плода.

Каждая из этих групп в свою очередь подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования.

6.3 Этиология и патогенез наследственных форм патологии.

Мутации, их виды. Антимутагенез

Причинами возникновения наследственных болезней и аномалий развития являются факторы, способные изменить качественную или количественную характеристику генотипа (структуру отдельных генов,

хромосом, их число), т.е. вызвать мутации. Такого рода факторы называют

мутагенами. Они могут быть химической, физической и биологической природы. Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпевают разнообразные изменения. Несмотря на то, что существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраняется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК называют мутациями.

Мутации – стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала. С учетом различных критериев предложено несколько классификаций мутаций.

Все мутации классифицируют: по причине возникновения различают

103

спонтанные и индуцированные мутации.

Спонтанные мутации – это мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных мутагенов экзоили эндогенного происхождения.

Причиной таких мутаций могут быть радиоактивные изотопы (К40, радон),

эндогенные химические мутагены (перекиси и свободные радикалы – аутомутагены), образующиеся в организме в процессе обмена веществ.

Индуцированные мутации – это мутации, вызванные специальным целенаправленным воздействием на организм факторов различного происхождения – физических, химических или биологических мутагенов.

К физическим мутагенам относятся ионизирующие излучения (α, β и γ-

лучи, рентгеновское излучение, нейтроны) и УФ – излучение. Особенность ионизирующего излучения состоит в том, что оно может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения.

К химическим мутагенам относят спирты, кислоты, тяжелые металлы,

соли и другие соединения. Химические мутагены содержатся в воздухе

(мышьяк, фтор, сероводород, свинец и др.), почве (пестициды и др.

химикаты), пищевых продуктах, в воде. Установлено, что многие лекарственные препараты обладают выраженной мутагенной активностью.

Очень сильным мутагеном является конденсат сигаретного дыма, который содержит бензпирен. Особенность химических мутагенов состоит в том, что их действие зависит от дозы и стадии клеточного цикла. Чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект.

По виду клеток, в которых произошла мутация, выделяют гаметические, соматические и мозаичные мутации.

Гаметические мутации возникают в половых клетках организма. Их последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний. Сам организм – носитель мутации не болеет.

Соматические мутации возникают в соматических клетках, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы. При соматических мутациях болезнь развивается у носителей

104

мутаций, потомство от такого рода мутаций не страдает.

Мозаичные мутации – это мутации, которые возникают в клетках

эмбриона или плода. В результате возникают клеточные линии с различными генотипами. Часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит данную мутацию, тем больше выражены ее проявления.

По значению различают патогенные, нейтральные и благоприятные

мутации.

Патогенные мутации приводят к гибели эмбриона (или плода) или к развитию наследственных и врожденных заболеваний. Они делятся на летальные, полулетальные, нелетальные. Летальность может проявляться на

уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, а также после рождения.

Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие появление веснушек на коже,

изменение цвета волос, радужной оболочки глаза).

Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожных покровов у жителей африканского

континента).

В зависимости от объема поврежденного материала мутации делятся на

генные (изменения в отдельных генах), хромосомные (структурные

хромосомные аберрации), геномные (изменения числа хромосом).

Важным условием для возникновения и реализации действия мутаций является несостоятельность системы репарации ДНК, что может быть детерминировано генетически или развиваться в процессе жизни под влиянием неблагоприятных факторов внешней или внутренней среды

организма.

Антимутагенез – это процесс подавления спонтанных и

индуцированных мутаций. Вещества, обладающие такими свойствами,

называются антимутагенами. Существуют различные принципы

105

классификации антимутагенов: 1) по происхождению: экзогенные и эндогенные, внутриклеточные и внеклеточные; 2) по механизму действия, 3)

по химическому строению и антиканцерогенным свойствам антимутагенов.

Кэкзогенным антимутагенам относят:

1)антимутагены, содержащиеся в пищевых продуктах и попадающие в организм человека с пищей:

незаменимые аминокислоты (метионин, гистидин, аргинин,

глютаминовая кислота и др.);

витамины и провитамины (преимущественно А, Е, С, К);

полиненасыщенные жирные кислоты;

микроэлементы (Se), хлорид кобальта;

пищевые волокна.

2) антимутагены, проникающие в организм респираторным путем

(фитонциды);

3) антимутагены, поступающие в организм человека перорально в процессе фармакотерапии, либо профилактического применения:

лекарства (стрептомицин, левомицитин и др., применяемые в малых

дозах);

специально синтезированные лекарства (бемитил);

биологически активные добавки (индол-3-карбинол и др.);

синтетические антимутагены (ионол, дибунол и др.).

К эндогенным антимутагенам относят: антиоксидантную систему,

систему репарации поврежденной ДНК, гормоны щитовидной железы,

мелатонин, S-содержащие соединения (глутатион), некоторые клеточные

метаболиты.

Механизмы действия антимутагенов

Инактивация мутагенов внешнего происхождения и предохранение ДНК от их повреждающего действия (дисмутагены). В большинстве случаев дисмутагены устойчиво связываются с мутагеном и выводят его из организма

(экстракты петрушки, свеклы, сельдерея, капусты, сливы, черники, яблок).

106

Подавление процесса образования истинных мутагенов из предсуществующих немутагенных веществ (витамин С и Е, дубильные вещества, некоторые фенолы).

Подавление активности свободных радикалов, которые могут повреждать ДНК (супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза,

витамины С, А и Е, β-каротин, мелатонин и др.).

Повышение активности ферментных систем, обезвреживающих мутагены, канцерогены и другие генотоксические соединения.

Универсальный механизм инактивации ксенобиотиков обеспечивают микросомальные ферменты печени.

Уменьшение ошибки репарации и репликации ДНК, активация и коррекция репарации (репарагены). К репарационным антимутагенам,

которые содержатся в некоторых пищевых продуктах (например, в

кукурузном, хлопковом, подсолнечном, соевом и других растительных маслах), относятся:

ванилин, цианамальдегид и др. альдегиды, образующиеся при окислении насыщенных жирных кислот. Эти вещества, временно угнетая деление клеток, увеличивают время репарации ДНК;

соли кобальта, повышающие эффективность безошибочной репарации ДНК (содержатся в достаточном количестве в луке, капусте,

томатах, салате, картофеле, черной смородине и грушах).

В последние годы установлена полифункциональность у ряда антимутагенов (фенольный компонент зеленого чая – эпигаллокатехингалат,

изоцианаты из крестоцветных овощей – сульфоран и фенолизоционат и др.).

Такие антимутагены выступают в роли перехватчиков свободных радикалов,

подавляют синтез метаболической активации ксенобиотиков и стимулируют их детоксикацию, модулируют репарацию ДНК, влияют на транскрипционные факторы и сигнальные пути, вовлеченные в апоптоз и регуляцию клеточного цикла, подавляют воспаление и ангиогенез.

Таким образом, к основным антимутагенам относятся: соединения,

107

нейтрализующие мутаген до его реакции с молекулой ДНК; вещества,

снимающие повреждение молекулы ДНК, вызванное мутагеном, или повышающие ее устойчивость к мутагену; соединения, препятствующие превращению в организме косвенных мутагенов в истинные.

6.4. Генные болезни. Этиология, классификация, патогенез, клинические

проявления

Генные болезни – разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу являются этиологическая генетическая характеристика и соответственно закономерности наследования в семьях и популяциях.

Причинами генных болезней являются генные мутации, которые могут затрагивать структурные и транспортные белки, а также ферменты.

Генные мутации – это молекулярные изменения структуры ДНК. Они обусловлены изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. По типу молекулярных изменений различают следующие виды генных мутаций:

делеция – утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до

гена;

дупликация – удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;

инверсия – поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;

инсерция – вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена;

трансверсия – замена пуринового основания на пиримидиновое или, наоборот, в одном из кодонов;

транзиция – замена одного пуринового основания на другое

108

пуриновое или одного пиримидинового на другое пиримидиновое в структуре кодона.

В зависимости от того, сколько генов повреждается в процессе

мутации, выделяют моногенные и полигенные мутации;

Классификация генных болезней. Все генные болезни классифицируют по трем принципам: генетическому, клиническому и патогенетическому.

Согласно генетическому принципу (в зависимости от типа

наследования) генные болезни делят: 1) на аутосомно-доминантные; 2)

аутосомно-рецессивные; 3) Х-сцепленные доминантные; 4) Х-сцепленные

рецессивные; 5) У-сцепленные (голандрические); 6) митохондриальные

(передает только мать). В основе клинического принципа классификации генных болезней находится степень вовлеченности отдельных органов и систем организма в патологический процесс. К этой группе относят наследственно обусловленные генные болезни кожи; системные скелетные

дисплазии; нервно-мышечные заболевания; глазные болезни; болезни соединительной ткани и др.

Согласно патогенетическому принципу выделяют: 1)

наследственные болезни обмена веществ (углеводного, липидного,

аминокислотного обмена и т.д.); 2) врожденные пороки развития; 3)

комбинированные состояния.

Патогенез генных болезней

Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.

Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма.

На молекулярном уровне первичные эффекты мутантных аллелей

109

могут проявляться в 4 вариантах.

Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка). Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы (фермента, превращающего фенилаланин в тирозин) в крови накапливаются фенилаланин и продукт его патологического метаболизма – фенилпировиноградная кислота.

Синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи

(белка) вызывает нарушения той системы (клетки, органы), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин.

Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры.

Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка).

Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью,

поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия А и В – заболевания,

сопровождающиеся кровотечениями и кровоизлияниями в результате недостаточной выработки VIII или IX факторов свертывания крови).

Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка),

возникающий в результате мутации и обусловленный усиленной генной активностью, также может иметь место в патогенезе болезней. Однако,

наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах

110