Бета-адренорецепторы. Анатомическая локализация. Механизмы функционирования, физиологические эффекты.
Добутамин концентрат для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления
раствора для инфузий; раствор для инфузий
Морозова А.Ю. 3.3.41а
Виды β-адренорецепторы
β-адренорецепторы
β1-адренорецепторы
Постсинаптическая локализация:
-сердце -гладкие мышцы кишечника -жировая ткань(липоциты)
β2-адренорецепторы
Пресинаптическая, постсинаптическая, внесинаптическая локализация:
-гладкие мышцы бронхов -гладкие мышцы матки(небеременная, беременная) -сосуды: артериолы и системы вен -поджелудочная железа -печень -щитовидная железа -скелетные мышцы
-желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки -мочевой пузырь и мочеточники -жировая ткань -селезёнка -тучные клетки
β4-адренорецепторы
-сердце -жировая ткань
β3-адренорецепторы
Связан с Gs белком
-жировая ткань(бурая) -мочевой пузырь -желчный пузырь -ЦНС
Строение β2-адренорецептора
Для взаимодействия лиганда с рецептором необходимы структурные особенности:
Катехольное кольцо – проявление максимальной активности
образует водородные связи + гидрофобное взаимодействие с а/к боковыми цепями в лигандсвязывающей зоне рецептора
Аспарагиновая кислота в 3 домене(внутри фосфолипидного бислоя) :
-имеет –COO- : ионные взаимодействия с + заряженной протонированной аминогруппой КА
7 гидрофобных доменов (в форме «кармана»)
- образуют трансмембранные α - спирали + гидрофильные домены(петли).
•N-конец внеклеточно
•C-конец внутриклеточно Домены: 20-25 а/к остатков
Различные области функционально
гетерогенны:
Взаимодействие с адренергическими
лигандами;c G-белками.
Влияет замена а/к в трансмембранных гидрофобных доменов:
• Замена аспарагиновой кислоты в 3 домене – снижение связывающей способности β2-
адренорецептора в отношении и агонистов, и антагонистов
AP c G-белками связывания:
Внутренняя мембрана – 3-я внутриклеточная петля рецептора(самая большая)
G-белки
Трансдукция адренергического сигнала с АР на эффекторные ферменты/ионные каналы
α-субъединица присоединяет ГТФ/ГДФ(ГТФ-азная активность)
Gs-белок: αs-субъединица(стимулирующий)
Gi-белок: αi-субъединица(ингибирующий)
Связывания и активация аденилатциклазы:
Петля – 8 а/к Петля – связь между карбоксильным концом 5-ого
домена и 3-ей внутриклеточной петлей
Как происходит
1.α -субъединица связана с ГДФ
(невозбуждённое состояние)
2.АР + L
3.Изменение конформации 3-его петлевого домена (G-белок связывается с –COO- )
4.α -субъединица теряет сродство к ГДФ и связывается с ГТФ(+Pi)
5.Отщепление α -субъединицы
6.Активированная ГТФ α -субъединица + комплекс βγ-субъединиц G-белка действует на различные эффекторные системы
(аденилатциклазу)
7.Система вторичных мессенджеров (цАМФ)
8.Активация клетки
Десенситизация |
1. |
Фосфолириванные киназой β-адренорецепторов а/к |
|
(серин/ треонин) 3-ей внутриклеточной петли |
|
– механизм снижения реакции тканей на КА: |
|
связываются с β-аррестином |
отщепление АР от комплекса Gs-белок - |
2. |
Ослабление связи между рецептором и Gs-белком |
аденилатциклаза |
|
(фосфолириованные β-АР – функционально |
Обратима |
|
независимый от Gs-белка и аденилатциклазы) |
3. |
Уменьшение стимуляции |
Орган, ткань |
β1-AP |
β2-AP |
β3-AP |
β4-AP |
Сердце |
Преобладает: ↑ силы |
25% : ↑ силы и частоты СС |
|
↑ силы и частоты СС |
|
и частоты СС |
|
|
|
Лёгкие |
25%: расслабление |
Преобладает: расслабление |
|
|
|
гладких мышц трахеи |
гладких мышц трахеи и |
|
|
|
и бронхов |
бронхов |
|
|
Сосуды: артериолы и |
|
Расширение сосудов в |
|
|
системные вены |
|
различных сосудистых |
|
|
|
|
областях |
|
|
ЖКТ |
Расслабление гладких |
Расслабление гладких мышц |
|
|
|
мышц ЖКТ |
ЖКТ |
|
|
Матка: |
|
Расслабление |
|
|
небеременная, |
|
небеременной и |
|
|
беременная |
|
беременной матки |
|
|
Поджелудочная |
|
Усиление секреции |
|
|
железа |
|
инсулина |
|
|
Печень |
|
Усиление гликогенолиза и |
|
|
|
|
глюконеогенеза |
|
|
Орган, ткань |
β1-AP |
β2-AP |
β3-AP |
β4-AP |
Щитовидная железа |
|
Усиление секреции |
|
|
|
|
йодсодержащих гормонов |
|
|
Скелетные мышцы |
|
Повышение сократительной |
|
|
|
|
активности (тремор) |
|
|
Желчный пузырь и |
|
Расслабление |
Расслабление |
|
внепеченочные |
|
|
|
|
желчные |
|
|
|
|
Мочевой пузырь и |
|
Расслабление стенок |
Расслабление стенок |
|
мочеточник |
|
мочевого пузыря |
мочевого пузыря |
|
Жировая ткань |
|
Усиление липолиза |
Усиление липолиза |
Усиление |
(липоциты) |
|
|
|
липолиза |
Селезёнка |
|
Расслабление капсулы |
|
|
|
|
селезёнки |
|
|
Тучные клетки |
|
Угнетение высвобождения |
|
|
|
|
гистамина |
|
|
Добутамин
β1-адреномиметик
Рецепторы: сердце в мембране кардиомиоцитов
1.Стимуляция β1-адренорецепторов (связанных с Gs-белком)
2.увеличение поступления Ca2+ в кардиомиоциты
3.Повышение автоматизма синоартриального узла
4.Облегчение атриовентрикулярной проводимости + повышение автоматизма + повышение автоматизма волокон Пуркинье
5.Ca2+ с тропонином С – изменение конфирмации комплекса
6.Усиление силы СС
Добутамин
Фармакотерапевтическая группа: кардиологическое ср-во негликозидной природы
Фармакодинамика:
Положительное ионотропное действие – прямое стимулирующее действие на β1-адренорецепторыУвеличивает ударный и минутный объём сердцаОказывает слабое стимулирующее действие на β2-адренорецепторыВ высоких дозах – выраженная тахикардия
Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и общее лёгочное сосудистое сопротивление
Системное АД существенно не изменяется, так как снижение ОПСС сопровождается приростом ударного объёма
Снижает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом
Улучшает атриовертикулярную проводимостьПовышенное потребление миокарда кислородом
Увеличивая МОС, повышает почечный кровоток и может увеличивать выведение ионов натрия и воды