Синтез высших жирных кислот
Синтез высших жирных кислот протекает в цитоплазме клеток, предшественником является ацетил-КоА.
Ацетил-КоА образуется из пирувата при участии ферментовмитохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для ацетил-КоА. В митохондриях фермент цитратсинтаза катализирует реакцию образования цитрата из ацетил-КоА и щавелевоуксусной кислоты (ЩУК). Цитрат выходит из митохондрий в цитоплазму. В цитоплазмефермент цитратлиаза расщепляет цитрат до ацетил-КоА и ЩУК. В цитратлиазной реакции используется 1 молекула АТФ.
Ферменты синтеза жирных кислот. В биосинтезе насыщенных жирных кислот участвуют: 1) ацетил-КоА карбоксилаза - фермент, необходимый для образования малонил-КоА. Малонил-КоА непосредственно используется в реакциях наращивания углеводородной цепи синтезирующейся жирной кислоты;
2) Мультиферментный комплекс - синтаза высших жирных кислот. Например, в случае синтеза пальмитиновой кислоты он будет называться пальмитилсинтаза.
Синтаза высших жирных кислот. Комплекс содержит ацилпереносящий белок (АПБ) в качестве своеобразного ядра. Другими ферментами комплекса являются b-кетоацилсинтетаза (КС), малонилтрансфераза (МТ), b-кетоацил-КоА редуктаза (КР), b-гидроксиацилдегидратаза (ГД), еноилредуктаза (ЕР) и ацилтрансацетилаза (АТ).
Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует ключевую реакцию в синтезе жирных кислот:
Цитрат активирует фермент. Ацетил-КоА карбоксилаза подвергается обратимому фосфорилированию-дефосфорилированию; цАМФ-зависимая протеинкиназа ингибирует ферментативную активность, а фосфатаза -- активирует. На этом основана гормональная регуляция активности ацетил-КоА карбоксилазы. Повышенные концентрации малонил-КоА и ацил-КоА аллостерически ингибируют активность этого фермента.
Синтез высших жирных кислот является многостадийным процессом. Количество стадий, или циклов, зависит от длины жирной кислоты. На каждом этапе происходит удлинение синтезирующейся жирной кислоты на два атома углерода. Источником атомов углерода является малонил-КоА.
За 7 таких циклов образуется насыщенная жирная кислота с 16 углеродными атомами (пальмитиновая кислота). В общем виде это выглядит следующим образом:
Ацетил-КоА + 7 Малонил-КоА + 14 НАДФН.Н+ + 14 Н+(r) → Пальмитат + 7 СО2 + 14 НАДФ + 8 КоА-SH + 6 Н2О
Главным источникомвосстановленного НАДФ+ является окислительный этап пентозофосфатного пути обмена глюкозы.
Синтез триацилглицеролов
Клетки большинства тканей, особенно печени и жировой ткани, обладают способностью накапливать ТАГ. Жировая ткань функционально специализируется на хранении и мобилизации ТАГ.
Вслед за перевариванием пищи в плазме крови увеличивается концентрация глюкозы, инсулина, липопротеинов, богатых ТАГ. Стимулируется активность липопротеинлипазыдля гидролиза ТАГ в составе липопротеинов, но снижается активность жиромобилизующей липазы в жировой ткани. Наряду с этим стимулируется образование ТАГ в жировой ткани. Натощак или при повышенной потребности в энергии во время физической работы, повышении уровня катехоламинов, гормона роста, АКТГ и глюкагона в плазме крови, снижении секреции инсулина эти процессы меняются на противоположные - увеличивается липолиз в жировой ткани и высвобождаются жирные кислоты. Они используются в качестве источника энергии. Глицерол используется для глюконеогенеза.
Предшественниками для синтеза ТАГ являются активная форма глицерола -глицерол-3-фосфат и активированные жирные кислоты - ацил-КоА.
В печени глицерол-3-фосфат может образоваться или в результате фосфорилирования глицерола, или из глюкозы как промежуточный продукт гликолиза. В жировой ткани единственным источником образования глицерол-3-фосфата является гликолиз.
Глицерол + АТФ (r) Глицерол-3-фосфат + АДФ (глицеролкиназа)
Диоксиацетонфосфат + НАДН+Н+ (r) Глицерол-3-фосфат + НАД+
(глицерол-3-фосфат-дегидрогеназа)
Следующим этапом биосинтеза ТАГ является последовательное взаимодействие глицерол-3-фосфата с 2 молекулами ацил-КоА, в результате которого образуется фосфатидная кислота. Реакцию катализирует глицерофосфат-ацилтрансфераза.
Глицерол-3-фосфат + 2 ацил-КоА (r) Фосфатидная кислота + 2 КоА
Далее при участии фосфатидат фосфатазы происходит гидролиз фосфатидной кислоты с образованием 1,2-диацилглицерола (1,2-ДАГ):
Фосфатидная кислота + Н2О (r) 1,2-ДАГ+ Н3РО4
На заключительном этапе к 1,2-ДАГ присоединяется третья молекула ацил-КоА с образованием ТАГ. Реакцию катализирует диацилглицерол-ацилтрансфераза:
1,2-ДАГ + ацил-КоА (r) ТАГ + КоАSH
Синтез фосфоглицеридов
Биосинтез фосфатидилэтаноламинов (кефалинов)
Этаноламин + АТФ (r) Фосфоэтаноламин + АДФ (этаноламинкиназа)
Фосфоэтаноламин + ЦТФ(r) ЦДФ-этаноламин + пирофосфат
ЦДФ-этаноламин + 1,2-ДАГ (r) Фосфатидилэтаноламин (ФЭА) + ЦМФ
Биосинтез фосфатидилхолинов (лецитинов)
Первый путь
ФЭА + 3 S-Аденозилметионин (последовательное присоединение) (r)
(r) Фосфатидилхолин + 3 S-Аденозилгомоцистеин (метилтрансфераза)
Второй путь
Холин + АТФ (r) Фосфохолин + АДФ (холинкиназа)
Фосфохолин + ЦТФ(r) ЦДФ-холин + пирофосфат
ЦДФ-холин + 1,2-ДАГ (r) Фосфатидилхолин + ЦМФ
Биосинтез фосфатидилсеринов
Первый путь
ФЭА + Серин (r) Фосфатидилсерин + Этаноламин
Второй путь
Фосфатидная кислота + ЦТФ (r) ЦДФ-диацилглицерол + пирофосфат
ЦДФ-ДАГ + Серин (r) Фосфатидилсерин + ЦМФ
Метаболизм липопротеинов
Обмен липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)Основной функцией этих липопротеинов является транспорт жирных кислот в составе ТАГ из печени к периферическим тканям, особенно в жировую и мышечную. Для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах требуется белок апо В-100 и липиды: эфиры холестерола(ЭХС), ТАГ и фосфолипиды (ФЛ).
Триацилглицеролы для ЛПОНП синтезируются путем этерификации жирных кислот. Они поступают в гепатоциты из плазмы крови. Источниками жирных кислот являются жирные кислоты, образовавшиеся в результате гидролиза ТАГ жировой ткани, либо синтезированные в печени жирные кислоты. Образование ЛПОНП регулируется после трансляции за счет контроля синтеза апо В-100.
Новосинтезированная частица ЛПОНП содержит одну молекулу белка - апо В-100. Другие белковые компоненты, апо С-II, апо С-III и апо Е, поступают на неё от ЛПВП после того, как ЛПОНП попадают в плазму крови. Они требуются для ускорения метаболизма ЛПОНП.
Обмен ЛПОНП. На эндотелии сосудистой стенки ТАГ в составе ЛПОНП подвергаются действию фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ). Необходимым кофактором для проявления активности ЛПЛ является апо С-II. ЛПЛ образуется в клетках многих тканей, среди которых наибольшее значение имеют жировая ткань, скелетная и сердечная мышцы, молочная железа во время лактации. ЛПЛ катализирует гидролиз ТАГ в составе ХМ и ЛПОНП до жирных кислот, моноацилглицеролов (МАГ), в результате ЛПОНП превращаются в кровотоке в ЛППП. Фермент проявляет низкую активность по отношению к МАГи ФЛ.
В жировой ткани синтез ЛПЛ стимулирует инсулин. Тем самым обеспечивается поступление жирных кислот в адипоциты для синтеза и хранения в виде ТАГ. В мышцах ЛПЛ позволяет использовать жирные кислоты для окисления в периоды между приемами пищи, а инсулин подавляет образование этого фермента.
Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Образование ЛППП происходит из ЛПОНП. Около 75 % ЛППП попадает в печень после связывания апо Е с рецепторами для ЛПНПилирецепторами дляапо В/апо Е.В печени они полностью разрушаются. Около
25 % ЛППП в кровотоке подвергается действию другого липолитического фермента - печеночной липазы (ПЛ). Этот фермент катализирует дальнейшее расщепление ТАГ в составе ЛППП. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП.
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП удаляются из кровотока путем взаимодействия с рецепторами для ЛПНП (другое их название апо В/Е рецепторы). Доля этого процесса в удалении всех ЛПНП составляет 75 %. Остальная часть удаляется с помощью «мусорных» рецепторов (скэвенджер (scavenger)-рецепторов), имеющих низкую способность связывания. Этот путь получил образное название «путь уборки мусора».
После связывания ЛПНП комплекс «рецептор--ЛПНП» переносится в клетку посредством эндоцитоза. Затем он сливается с лизосомами и разрушается. Внутриклеточное высвобождение холестерола, происходящее таким путем, вызывает следующие эффекты: а) снижает синтез ключевого фермента образования своего, клеточного, холестерола -- ГОМГ-КоА редуктазы; б) снижает синтез рецепторов для ЛПНП; в) активирует ацил-холестеролацилтрансферазу (АХАТ), которая катализирует образование из метаболически активной формы неэтерифицированного холестерола егометаболически неактивную форму - эфир холестерола ЭХС.
В отличие от регуляторного действия рецепторов к ЛПНП на обмен холестерола в клетках, скэвенджер-рецепторы продолжают транспортировать ХС в клетку без торможения по принципу обратной связи. Тем самым макрофаги превращаются в пенистые клетки. Их образование рассматривается как начальный этап атеросклероза.
Метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). ЛПВП синтезируются в клетках печени и кишечника. Сразу после секреции ЛПВП имеют вид плоских дисков, содержащих ФЛ. Белковым компонентом их является апо-А. Из тканей и клеточных мембран на них поступает холестерол. Под действием фермента лецитин-холестерол ацилтрансферазы (ЛХАТ) из неэтерифицированного холестеролаи жирной кислоты фосфатидилхолина образуются ЭХС. В результате частицы ЛПВП созревают, принимая форму глобулы. Затем ЭХС переносятся на ЛППП, ЛПНП, обломки ХМ с помощью липидтранспортирующего белка (ЛПБ) или апо D.