гидроксилазы (CYP21) клонирован и картирован на коротком плече хромосомы 6 в HLA-комплексе.

Для всех типов характерно схожие проявления, так как гормоны коры надпочечников снижены, гипоталамо-гипофизарная система выделяет АКТГ для увеличения продукции кортизона. Это ведет к гиперплазии коры надпочечников и каскаду синтеза гормонов коры надпочечников до имеющегося ферментного блока. Происходит увеличение образования стероидов, которые не переходят ни в кортизол, ни в альдостерон, а

переходят по альтернативным путям до андрогенных гормонов. В результате возникает вирилизация. Нарушение синтеза альдостерона вызывает недостаточное действие минералокортикоидов, и, соответственно, к

синдрому потери солей (натрий).

Клиника

Для АДГ с дефицитом 21-гидроксилазы выделены следующие формы:

1.Сольтеряющая;

2.Простая вирильная;

3. Неклассическая с поздним началом.

При сольтеряющей форме, которая наблюдается в 75% случаев,

превалирует надпочечниковая недостаточность с синдромом потери соли.

Характерны признаки вирилизации, которые обнаруживаются при рождении и усиливаются постнатально: гипертрофия клитора, у мальчиков пигментирована мошонка, возможно увеличение полового члена, ранее оволосение лобка и др. В более поздние периоды развиваются угревая сыпь,

недостаточное развитие грудных желез, нарушения менструального цикла и бесплодие. Отмечается ускорение физического развития, но ядра окостенения формируются рано и дети останавливаются в росте. В период новорожденности, чаще на 3-й неделе жизни могут быть жизнеугрожающие кризы с гипонатриемией, гиперкалиемической дегидратацией, ацидозом.

При простой вирильной форме отсутствуют кризы потери соли.

Неклассическая форма отличается поздней манифестацией, в клинической картине доминирует нарушение полового развития. Эта форма имеет высокую частоту: она выявляется у 9% женщин с вирилизацией и у 7% детей с преждевременным половым развитием.

При остальных типах клиническая картина сходная.

Диагностика

Неонатальный скрининг основывается на определении повышения уровня

17-гидроксипрогестерона (17-OHP) с помощью иммуноферментного анализа. В норме у доношенных детей показатель 17-OHP до 30 нмоль/л, у

недоношенных - до 60-100 нмоль/л. На втором этапе скрининга осуществляется также определение концентрации электролитов крови

(натрий, калий), андрогенов и их метаболитов. У больных АГС увеличено содержание АКТГ в крови. Идентификация мутаций CYP21 в тестах Гатри в настоящее время внедряется в качестве 2 этапа скрининга.

Лечение

В зависимости от формы применяются глюко-, минералокортикоиды,

половые гормоны. При сольтеряющей форме в рацион питания детей

дополнительно вводят хлористый натрий (1-3 г в сут). Осуществляется хирургическая коррекция наружных половых органов.

Прогноз

При адекватно подобранной терапии осложнения отсутствуют,

наблюдается нормальное половое развитие, репродуктивная функция не нарушена.

Контрольно-обучающие вопросы

1.Какие болезни человека относятся к генным?

2.Какое количество генных болезней известно в настоящее время?

3.Перечислите точки приложения действия мутантного гена на клеточном уровне.

4.Недостаток, какого фермента обуславливает развитие классической формы фенилкетонурии?

5.Перечислите ранние симптомы у детей больных фенилкетонурией.

6.Какой метод используется при неонатальном скрининге на фенилкетонурию?

7.Опишите современные подходы в лечении больных с врожденным гипотиреозом.

8.Назовите клинические формы муковисцидоза.

9.В каких случаях проводится потовая проба при исследовании детей на муковисцидоз?

10.Перечислите типы галактоземии.

Неонатальный скрининг

Неонатальный скрининг – массовое обследование новорожденных детей,

для выявления наиболее распространенных врожденных заболеваний,

связанных с нарушением обмена веществ и изменением гормонального статуса.

Цель – диагностика заболевания в его доклинический период и организация как можно более раннего начала лечения. Количество определяемых заболеваний в различных странах мира колеблется от 2 до 25. Первый скрининг был внедрен в начале 1960-х годов в США Робертом Маккриди совместно с Робертом Гатри, которые организовали сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови (dry spots) от каждого новорожденного с дальнейшим тестированием их на фенилкетонурию, с использованием бактериального метода исследования фенилаланина. В 1990-

х годах, благодаря тандемной масс-спектрометрии перечень исследуемых заболеваний значительно расширился.

Международные критерии неонатального скрининга (ВОЗ, 1968г.)

Заболевание клинически и лабораторно должно быть хорошо изучено.

Частота заболевания в популяции должна быть достаточно высокой.

Заболевание должно быть тяжелым, или даже летальным.

Ложноотрицательные результаты лабораторных тестов должны быть исключены, ложноположительные - редки.

Лабораторные тесты должны быть простыми, безопасными и этически приемлемыми.

Должно быть разработано эффективное лечение скринируемого заболевания.

Должен быть точно установлен промежуток времени от рождения, когда лечение дает положительный результат.

Скрининг должен быть экономически эффективным.

Всоответствии с международными рекомендациями в РФ на протяжении 15 лет проводится неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 г. №185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные

заболевания») с 2006 года в неонатальный скрининг внедрена диагностика таких заболеваний, как адреногенитальный синдром, галактоземия и муковисцидоз.

Можно выделить 5 этапов проведения программы скрининга

новорождённых на наследственные болезни.

•1-й этап — забор крови у новорождённых из пятки в родовспомогательных учреждениях на 4-5 день жизни. Для всех методов сбора образцов крови на фильтровальную бумагу должны быть разработаны и опубликованы стандарты. Кроме того, должна быть доступная и простая система транспортировки высушенных образцов крови, которая позволит провести анализ и начать лечение в короткие сроки, например, при галактоземии и АДГ в течение 10 дней с момента рождения, до появления кризов.

•2-й этап — быстрое проведение первичного скрининга по определению соответствующих лабораторных показателей. Такой анализ делается в лабораториях медико-генетических консультаций, имеющих соответствующее оборудование.

•3-й этап — подтверждающая диагностика при положительных результатах должна проводиться в тех же лабораториях МГК в максимально короткие сроки. ДНК-диагностика и контроль качества лабораторных анализов 2-го и

3-го этапов проводятся в федеральных центрах.

•4-й этап — лечение выявленных больных, которое должны осуществлять врачи-генетики, неонатологи, педиатры и эндокринологи. Лечение должно быть назначено в течение 1-го месяца жизни. Контроль эффективности лечения должен проводиться с использованием клинических и лабораторных данных.

•5-й этап — МГК и пренатальная ДНК-диагностика в семьях, где родился больной ребёнок. Это осуществляется в медико-генетических консультациях