3_MIKROBIOLOGIYa_metoda_IMMUNITET

областью связаться с частицей, а другой - с соответствующими рецепторами на мембранах фагоцитов, образуя «мостик».

Типы опсонизации:

1)антителами класса G, специфическими к данному объекту;

2)С3в-компонентом комплемента;

3)сочетанный тип.

Взависимости от реализации бактерицидных свойств различают

фагоцитоз:

1)завершенный, заканчивающийся киллингом и цитолизом патогенов;

2)незавершенный, при котором не происходит разрушение патогена по ряду причин (табл.5)

Таблица 5

Основные причины незавершенного фагоцитоза

Защитная роль фагоцитоза

Первые клетки, с которыми взаимодействуют патогены, проникшие во внутреннюю среду организма — это фагоциты, прежде всего тканевые макрофаги. Именно в результате контакта с ними запускаются механизмы развития базовой реакции инфекционного воспаления.

Фагоцитоз является основным эффекторным механизмом врожденного иммунитета. Только фагоцитоз позволяет полностью разрушить и утилизировать объекты иммунной атаки. Он завершает любой другой тип

лизиса клетки - внеклеточный или контактный цитолиз, а также коллоидно-

осмотический лизис.

Впроцессе фагоцитоза макрофаги активно секретируют про-

воспалительные цитокины, а дендритные клетки представляют продукты

деградации микроорганизмов T–лимфоцитам, обеспечивая запуск и

формирование адаптивного иммунитета.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета

Система комплемента

Система комплемента была открыта раньше других гуморальных систем врожденного иммунитета Ж. Борде, обнаружившим термолабильные факторы, ответственные за иммунный гемолиз; сам термин «комплемент»

(от лат. сomplementare — дополнять) ввел П. Эрлих.

Система комплемента - группа термолабильных белков сыворотки крови и клеточных мембран, участвующих в реализации иммунного ответа. Каждый белок обозначается термином «компонент», или

«фактор», их более 20. Они обладают ферментативной активностью,

синтезируются преимущественно в гепатоцитах, незначительная часть — в

моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках и клетках почечного эпителия. Некоторые компоненты способны распознавать патогены, поэтому их относят к группе секретируемых паттернраспознающих рецепторов.

В условиях физиологической нормы система находится в неактивном состоянии. При действии ряда факторов, в основном, патогенов, происходит ее активация, обеспечивающая первую, наиболее быструю, линию активной защиты против инфекции.

Пути активации системы комплемента:

1)классический (антителозависимый);

2)альтернативный (филогенетически наиболее древний, полностью реализуется в рамках врожденного иммунитета);

3)лектиновый.

Многие факторы обозначаются заглавными буквами «С» с

добавлением порядкового номера, обычно соответствующего последовательности их вступления в процесс (за исключением С4).

Выделяют 2 фазы активации системы комплемента:

1)запуск активации;

2)формирование литического комплекса, атаки клеточной мембраны и лизиса клетки-мишени.

Пути активации принципиально отличаются особенностями первой фазы, тогда как фаза клеточного лизиса проходит однотипно.

Целью первой фазы является расщепление основной молекулы системы комплемента — С3 под действием С3-конвертазы. При этом С3 распадается на два фрагмента - фактор С3в, обладающий опсонизирующей активностью,

иС3а, проявляющий биологические свойства «анафилотоксина».

Взависимости от пути активации системы комплемента формирование С3-конвертазы достигается разными способами.

При классическом пути процесс инициируется следующим образом: С1 «узнает» комплекс антиген-антитело и взаимодействует с ним, далее каскадно активируются С4 и С2, каждый из которых распадается на фрагменты «в» и «а», при этом из С4в и С2в формируется С3-конвертаза.

После расщепления С3 происходит образование С5-конвертазы.

В случае лектинового пути процесс «запускается» в результате образования комплекса между углеводными остатками на поверхности микроорганизмов и маннозосвязывающими лектинами сыворотки крови

(белками, подобными C1 классического пути), что приводит сразу к активации С4 и С2 и далее, как в классическом пути.

В альтернативном путине принимают участия первые компоненты комплемента — С1, С 4 и С2 и антитела, поэтому активация проходит быстрее. Он запускается гидролизом C3 прямо на поверхности микробной клетки (обычно на липополисахариде клеточной стенки Гр-бактерий). C3-

конвертаза представлена комплексом C3bBbP, фиксированном на ЛПС. Она образуется с участием белков системы комплемента В, D и Р (пропердина).

Терминальные стадии каскада начинаются с расщепления С5 под действием С5-конвертазы. Атака клеточной мембраны и лизис клетки-

мишени происходит в результате формирования литического

(мембраноатакующего) комплекса с С5 по С9, который встраивается и перфорирует мембрану клетки-мишени, приводя к коллоидно-

осмотическому лизису и некротической гибели клетки.

Основные биологические эффекты, развивающиеся при активации системы комплемента:

1)лизис клеток-мишеней;

2)опсонизация клеток-мишеней компонентом С3в с последующим усилением интенсивности их фагоцитоза;

3)участие в развитии реакций воспаления и гиперчувствительности за счет анафилактогенного действия компонентов С3а и С5а, в том числе хемотаксического и сосудорасширяющего.

Основными методами определения количества (титра) комплемента

иотдельных компонентов комплемента в сыворотках крови обследуемых являются: нефелометрический (автоматизированный) и гемолитический.

Состояние системы комплемента оценивают с целью:

выяснения связи дефицита его компонентов с определенными заболеваниями (хроническими инфекциями, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, иммунодефицитами и др.);

выявления изменения его активности и причин при патологии;

индикации заболеваний, обусловленных иммунными комплексами.

Цитокины

Цитокины — это универсальная система низкомолекулярных белков организма, которые регулируют межклеточные взаимодействия и лишены специфичность в отношении антигенов. Они регулируют формирование

воспаления и адаптивного иммунитета; гемопоэз; межсистемные взаимодействия.

Основными продуцентами цитокинов являются клетки кроветворной системы и 2 группы клеток иммунной системы:

миелоидного происхождения, отличающиеся наиболее быстрой сек-рецией

(моноциты/макрофаги, в меньшей степени нейтрофилы);

лимфоидного ряда (Т-хелперы).

Существует несколько классификаций цитокинов, в том числе структурно-функциональное разделение на семейства (табл. 7)

В 1979 г. на симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария)

установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины», отражающее одно-временно их способность опосредовать взаимодействие между лейко-цитами и место проведения симпозиума. Все вновь открываемые ци-токины, за исключением хемокинов, стали получать обозначение «интерлейкин» (ИЛ) и порядковый номер. При этом оказалось, что ряд цитокинов были уже давно известны и получили другие названия, которые были за ними сохранены (интерфероны

— ИФН, факторы некроза опухолей — ФНО, колониестимулирующие факторы - КСФ).

В условиях физиологического «покоя» организма спектр и количество цитокинов в сыворотке крови достаточно скудны и недостаточны для проявления их биологических эффектов. При активации клеток иммунной системы различными агентами их уровень резко возрастает в очаге и одновременно происходит усиление экспрессии рецепторов к цитокинам на клетках-мишенях.

Цитокины функционируют по типу цитокиновой сети:

1)локальность и близкодействие (в отличие от гормонов);

2)избыточность (перекрывание и дублирование спектров действия разных цитокинов, что исключает губительные последствия отсутствия отдельного цитокина);

3)плейотропность (возможность действия на различные мишени) и

полифункциональность (способность вызывать различные эффекты);

4)взаимосвязь и взаимодействие цитокинов, которое может проявляться как в усилении (синергизме), так и ослаблении (антагонизме) выработки и активности других цитокинов;

5)индукция синтеза цитокинов и параллельно экспрессии рецепторов к ним на мембранах клеток-мишеней.

Цитокины являются ключевыми гуморальными факторами не только в

развитии, но и в подавлении воспаления и подразделяются на 2 группы.

1.Цитокины, участвующие в развитии воспаления:

провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18) -

продуцируются непосредственно в очаге преимущественно моноцитами/макрофагами; они усиливают миграцию в очаг лейкоцитов из кровеносного русла, их киллерную и секреторную активности;

хемокины;

колониестимулирующие факторы (обеспечивают выживаемость и пролиферацию гемопоэтических клеток, клеток гранулоцитарно-

моноцитарной линий; продуцируются эндотелиальными клетками,

фибробластами и моноцитами/макрофагами);

2.Цитокины, сдерживающие воспалительную реакцию —

противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-4, трансформирующий фактор роста β).

Интерфероны (были открыты и описаны как факторы,

опосредующие интерференцию вирусов — индуцируемую вирусами резистентность клеток хозяина к ним). Выделяют 12 видов ИФН,

обозначаемых буквами греческого алфавита, и 49 вариантов молекул

интерферона. Они сгруппированы в 3 семейства.

ИФН семейства I типа (ИФН-α, β, δ, κ, τ, ω) продуцируются

преимущественно плазмоцитоидными предшественниками дендритных

клеток, также моноцитами/макрофагами; в меньшей степени — эпителиальными клетками, фибробластами, а при вирусной инфекции — всеми инфицированными ядросодержащими клетками. Оказывают прямое противовирусное действие за счет индукции деградации вирусной РНК,

подавления репликации вирусов, придания резистентности здоровым клеткам хозяина к инфицированию вирусом; усиливают защиту от внутриклеточных патогенов путем повышения фагоцитарной и

микробицидной активности макрофагов, стимуляции выработки

провоспалительных цитокинов и усиления дифференцировки Т-клеток по

Th1-пути; обладают противоопухолевым действием.

ИФН II типа (ИФН-γ) обладает мощной иммуномодулирующей и слабовыраженной противовирусной активностями. Занимает одну из ключевых позиций в регуляции адаптивного иммунитета, действует на стыке врожденных и адаптивных механизмов защиты (усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов на антигенпредставляющих клетках, стимулирует процессинг и презентацию антигена, фагоцитарную и микробицидную активность макрофагов в отношении внутриклеточных паразитов и др.); образуется в основном лимфоидными клетками (NK, Т-хелперами 1 типа).

ИФН III типа (λ1, 2, 3 — ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В) сходны по клеткам-продуцентам, а также спектру биологической активности с ИФН I

типа; главное отличие от ИФН I состоит в локализации генов, кодирующих эти типы интерферонов.

Структура и функции иммунной системы

Компоненты иммунной системы

Формирование иммунитета — это функция специализированной системы организма, называемой иммунной.

Иммунная система представляет собой совокупность органов, тканей и клеток, а также гуморальных факторов с иммунологической активностью,

необходимых для поддержания клеточного гомеостаза организма (рис.6).

1) образование предшественников клеток иммунной системы из стволовых

кроветворных клеток;

субпопуляции В-лимфоцитов). с формированием антигенраспознающего

репертуара В-лимфоцитов;

3)селекция В2-лимфоцитов и элиминация аутоспецифических клонов;

4)миелопоэз (созревание клеток миелоидного ряда — сегментоядерных

лейкоцитов, дендритных клеток, предшественников моноцитов).

Лимфопоэз – это созревание (дифференцировка) лимфоцитов без контакта с антигеном, в результате которого они приобретают характерные мембранные маркеры (антигены и рецепторы на поверхности), а также морфологические и функциональные свойства.

В костном мозге представлены и зрелые клетки иммунной системы,

которые возвращаются сюда через кровоток после пребывания в периферических органах (Т- и В-лимфоциты, в том числе В-лимфоциты памяти, 40-45% всех плазматических клеток-антителопродуцентов,

мигрирующих в костный мозг из лимфоузлов и селезенки еще на стадии плазмобластов и способных здесь сохранять жизнеспособность десятки лет).

Тимус

Основная масса предшественников Т-лимфоцитов (тимусзависимых)

для прохождения лимфопоэза постоянно мигрирует через кровоток из костного мозга в тимус и лишь незначительная часть - в нелимфоидные органы (кожу, слизистую оболочку кишечника и др.).

Тимус представляет собой лимфоидно-эпителиальный орган,

достигающий максимального развития (по абсолютному весу) к 12-14 годам жизни и в дальнейшем подвергающийся инволюции - обратному развитию,

при котором ежегодно утрачивается до 3% тимической ткани, замещаемой на жировую или соединительную.

На территории тимуса происходит: