16. Стадии аллергического процесса. Характеристика каждой стадии.

1. Стадия сенсибилизации. Развитию любой аллергической реакции предшествует повышение чувствительности организма к аллергену. Это состояние называется сенсибилизацией, которая, таким образом, является первоначальной и необходимой стадией развития любого аллергического состояния. Для процесса сенсибилизации характерны следующие особенности.

Сенсибилизация возникает при парэнтеральном введении антигена в организм. Исключением из этого правила являются лишь некоторые идиосинкразии, которые возникают по отношению к тем или иным пищевым компонентам или при аппликации аллергена на кожу или слизистые.

Состояние сенсибилизации может быть вызвано очень небольшими количествами антигена. Например, для того, чтобы морскую свинку сенсибилизировать к лошадиной сыворотке, ей достаточно ввести 0,01 мл этой сыворотки.

Сенсибилизация по отношению к каждому конкретному антигену является пожизненной, хотя ее напряженность с течением времени снижается.

Сенсибилизация - первая фаза и иммунитета, и аллергии. Путь, по которому пойдет дальнейшая перестройка иммуногенной реактивности организма, определяется ритмом и силой антигенного воздействия, а также исходным состоянием реактивности самого организма.

В период сенсибилизации в организме происходит ряд существенных изменений. Прежде всего в нем начинается образование антител, которые определяются в крови уже через 5-7 суток после инъекции антигена. При однократном введении последнего титр антител достигает максимума на 14-21-е сутки, держится на высоком уровне до двух недель после этого, а затем на протяжении полутора-двух месяцев постепенно снижается до уровня остаточного титра.

Одновременно с выработкой антител происходит перестройка и в других системах сенсибилизированного организма. Например, уже в первые часы после введения антигена в организм наблюдается изменение биоэлектрической активности коры головного мозга и гипоталамуса, перестраивается белково-синтезирующая функция печени, на протяжении процесса сенсибилизации меняется водовыделительная и азотовыделительная функция почек, электролитный баланс организма; в сердечной мышце отмечаются гипоксические изменения.

Таким образом, состояние сенсибилизации нельзя сводить только к одним иммунологическим процессам.

По механизму формирования различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для первой из них необходимо попадание в организм антигена естественным путем или его искусственное введение даже в микродозах. Вторая - развивается после введения в интактный организм реципиента сыворотки, содержащей специфические гуморальные антитела, или после введения лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора.

После перенесения организмом бурной аллергической реакции в нем на некоторое время развивается состояние десенсибилизации (гипосенсибилизации) к данному антигену. Если в течение этого периода, который обычно длится 2-3 месяца, в организм вновь ввести тот же антиген, то он не вызовет повторной аллергической реакции. В крови в этот период антител к данному антигену нет, а функции внутренних органов (в частности, сердца, печени, почек) являются значительно измененными. Через 2-3 месяца нарушенные функции внутренних органов нормализуются.

Поскольку бурная аллергическая реакция протекает крайне тяжело и может завершиться гибелью организма, были предприняты поиски методов, позволяющих десенсибилизировать организм без резкого нарушения его жизнедеятельности. Отечественный ученый A. M. Безредка предложил способ специфической десенсибилизации организма. Он показал, что если в организм ввести небольшую по величине разрешающую дозу антигена, то анафилактический шок не наступит, но состояние десенсибилизации разовьется. Другими словами, патофизиологические проявления анафилаксии снимаются, а иммунологические процессы протекают без изменений. Через 1.5-2 часа после введения малой разрешающей дозы антигена можно ввести большое его количество и анафилактического шока не будет. Метод A. M. Безредки оказался чрезвычайно простым и высокоэффективным. Поскольку в настоящее время чрезвычайно широко поставлено прививочное дело и поэтому практически каждый организм сенсибилизирован к некоторым антигенам, в частности, к лошадиной сыворотке, введено в правило: любую инъекцию больших доз чужеродной сыворотки производить в два приема - вначале 0.3-0.5 мл, а через час - оставшееся количество.

Подобный способ специфической десенсибилизации составляет патогенетическую основу лечения некоторых аллергических заболеваний, вызываемых, в частности, воздействием пыльцевых аллергенов. Такую десенсибилизацию (гипосенсибилизацию) проводят обычно с помощью парентерального введения по определенным схемам того же аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию и аллергическую реакцию организма. Метод рассчитан на связывание аллергена путем образования его комплекса с антителами и в конечном итоге - на постепенное снижение титра этих антител, а также на выработку антиген-блокирующих (защитных) антител.

Помимо специфической существует неспецифическая десенсибилизация, которая используется в тех случаях, когда специфическая оказывается невозможной или неэффективной, либо когда не удается выявить аллерген. Для проведения неспецифической десенсибилизации применяют разнообразные лекарственные препараты (антигистаминные препараты; иммунодепрессанты, в том числе глюкокортикоиды, мембранопротекторы, хлористый кальций; стимуляторы b-адренорецепторов; антихолинергические средства, например, атропин; препараты, повышающие концентрацию цАМФ, например, теофиллин; и др.), антиаллергическое действие которых основано на ингибировании ими клеточных, иммунологических, патохимических и патофизиологических процессов, лежащих в основе той или иной формы аллергии.

2. Иммунологическая стадия. Она возникает после повторного введения антигена и характеризуется образованием комплекса «антиген-антитело», который является «пусковым» фактором следующей стадии аллергического процесса.

3. Патохимическая стадия. Патогенез этой стадии применительно к каждому из 4 типов аллергических реакций был рассмотрен ранее. Если обобщить всё изложенное в соответствующих разделах данной главы, то можно прийти к выводу о том, что в результате взаимодействия комплекса «антиген-антитело» с клетками организма происходит активация комплемента, а также клеточных и сывороточных протеолитических и липолитических ферментов (лизосомные мембраны при этом разрушаются, и ферменты лизосом выходят в цитоплазму), изменяется физико-химическое состояние плазменных белков и функциональное состояние форменных элементов крови. Отмечается падение величины соотношения цАМФ/цГМФ в тучных клетках. В результате участвующие в аллергических реакциях клетки крови и тканей выделяют ряд биологически активных веществ -медиаторов аллергии. Их условно подразделяют на первичные и вторичные. К первичным относят гистамин, серотонин. брадикинин, гепарин, ацетилхолин, а также протеазы, протеогликаны и хемотаксические факторы (эозинофильный, нейтрофильный). Ко вторичным - простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов, а также цитокины. Одновременно происходит выделение различных гормонов, от соотношения количеств которых зависит интенсивность дальнейшего развертывания аллергической реакции.

4. Патофизиологическая стадия. На этой стадии наблюдаются выраженные нарушения функции ряда внутренних органов. Прежде всего происходит резкое расширение капилляров и падение артериального давления; отмечается спазм гладкой мускулатуры бронхов; резко расширяются сосуды печени, которые депонируют кровь; происходит кратковременное возбуждение нервной системы, сменяющееся глубоким нисходящим торможением; возникают сердечные аритмии; почечный фильтр начинает пропускать белок и т.д. При этом формируется «порочный круг» - указанные изменения усиливают как сами себя, так и проявления патохимической стадии (влияние гипоксии).

Все сказанное изложено применительно к анафилактическому шоку. Однако любой аллергический процесс в своем развитии проходит эти четыре стадии, с большей или меньшей выраженностью отмеченных проявлений.

Рассматривая некоторые вопросы учения об аллергии, необходимо попытаться ответить на один из наиболее сложных: почему организм, сенсибилизированный каким-то антигеном, в одном случае отвечает на его повторное введение возникновением иммунитета, а в другом - аллергической реакцией? Говоря другими словами, почему в одном случае иммунная реакция является физиологической, а в другом - патофизиологической, хотя объект воздействия не меняется?

Для понимания возможных механизмов этого различия необходимо сначала привести ряд фактов, свидетельствующих о том, что развитие иммунных процессов в организме в значительной степени связано с некоторыми особенностями антигенного воздействия.

Как уже говорилось выше, при повторном введении большого количества того же антигена, которым производилась сенсибилизация, может возникнуть анафилактический шок, в то время как при введении его малого количества явлений анафилаксии не наблюдается, но десенсибилизация наступает. Другими словами, в данном случае характер процесса зависит от дозы антигена, то есть от силы антигенного раздражения.

Становление иммунитета и аллергии может зависеть и от других особенностей антигенного воздействия. Если животному повторно ввести тот же самый антиген через 6-8 суток после момента сенсибилизации, то процессы антителообразования немедленно усилятся. Если же повторно ввести антиген через 14-21 суток, то возникнет анафилактический шок, сопровождающийся глубоким угнетением антителообразования.

Как уже указывалось выше, анафилактический шок относится к категории специфической аллергии, то есть он возникает при повторном введении лишь того антигена, которым была произведена сенсибилизация. Однако при определенных условиях эту высокую специфичность можно нарушить. Так, например, было показано, что при периодической смене антигена в условиях его частого введения (кроликам с интервалом в 2-3 суток последовательно вводились различные антигены: лошадиная сыворотка, бычья, свиная и т.д., причем антиген ни разу не повторялся) можно вызвать у животных реакцию, сходную с анафилактическим шоком.

Таким образом, характер иммунного ответа зависит от ритма антигенного воздействия на организм.