1. Классический путь

Классический путь запускается активацией комплекса С1 (он включает одну молекулу С1q и по две молекулы С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q с иммуноглобулинами классов М и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с Fc участком антител. Для инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM, активация молекулами IgG менее эффективна и требует больше молекул IgG.

С1q связывается прямо с поверхностью патогена, это ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию двух молекул сериновых протеаз С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую протеазу). Потом комплекс С1 связывается с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а связываются друг с другом на поверхности патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление С3-конвертазы приводит к расщеплению С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и С9,которая полимеризуется и возникает трубочка внутри мембраны. Тем самым нарушается осмотический баланс и в результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.

2. Альтернативный путь

Альтернативный путь запускается гидролизом C3 прямо на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом соединяются С6, С7, С8 и С9.После соединения С9 с С8, происходит полимеризация С9 (до 18 молекул сшиваются друг с другом) и образуется трубочка, которая пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.

Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.

3. Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента

Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.

В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.

16. Клеточные механизмы иммунитета.

Наряду с гуморальными в иммунной защите организма принимают участие и клеточные факторы. Прежде всего, - это клетки кожи и слизистых оболочек (кожные и слизистые барьеры), препятствующие проникновению антигенов в организм. Если же антиген в организм проник, то он встречается там с целым рядом других факторов клеточной защиты. Антиген вступает в контакт сгранулоцитами крови, которые захватывают его и начинают расщеплять, что осуществляется с помощью лизосомных ферментов. Установлено, что гранулоцитарные лейкоциты обладают иммунологической памятью. При повторном попадании того же самого антигена в организм лизосомы этих лейкоцитов начинают более быстро и в большем количестве активировать только те ферменты, которые необходимы для расщепления именно данного антигена.

Следующим важнейшим клеточным фактором иммунитета являются лимфоциты. Кроме выработки антител, они обладают рядом других, исключительно важных для иммунных процессов свойств. Выделяют две популяции этих клеток. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем делятся, производя идентичные дочерние клетки (B-лимфоциты - от bursa fabritii, образования около анального отверстия у цыплят, откуда эти лимфоциты впервые были выделены). B-лимфоциты образуются в костном мозге и ответственны за биосинтез антител. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться до двадцати лет.

Эти две популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лимфоциты-«долгожители» либо прошли через тимус, либо возникли в нем (в соответствии с этим они получили название T-лимфоцитов, или тимус-зависимых лимфоцитов). Большая часть внутреннего пространства тимуса состоит из тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает места своего нахождения: они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, используются для синтеза других лимфоцитов. Эта гибель T-лимфоцитов (равно как и B-лимфоцитов) происходит посредством апоптоза, который наступает в том случае, если в лимфоцитах не произошла перестройка генов-рецепторов или, если они становятся аутореактивными, то есть способными взаимодействовать с собственными тканями организма. Но небольшое количество T-лимфоцитов тимус покидает и циркулирует по организму. Периодически их циркуляция в организме прекращается, и тогда они на какой-то период времени собираются в селезенке и лимфоузлах. Затем их циркуляция начинается вновь. Этот процесс перехода лимфоцитов из лимфы и крови в ткани и обратно получил название рециркуляции.

T-лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, именно они являются носителями иммунологической памяти. Предполагают, что T-лимфоциты при воздействии на организм антигена вступают в контакт с недолговечными лимфоцитами. При этом контакте (в частности, в лимфоузлах) может происходить обмен иммунной информацией: информация, накопленная в иммунологической памяти T-лимфоцитов, передается B-лимфоцитам. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа (отторжение трансплантата и некоторые формы аллергии, характеризующиеся замедленной гиперчувствительностью), а также воздействуют на опухоли и клетки, инфицированные вирусами.

Выделяют следующие типы T-лимфоцитов.

Т-киллеры (Тк). Они обуславливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете.

Т-хелперы (Тх). Эти клетки принимают участие практически во всех иммунных реакциях (как гуморальных, так и клеточных). Они продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и для клеточного иммунного ответа. Другими словами, Тх являются «помощниками» в иммунных реакциях.

Т-супрессоры (Тс). Блокируют продукцию антител B-клетками, воздействуя на их рецепторы и препятствуя их контакту с антигенами. В настоящее время существование Тс оспаривается.

Мощным механизмом клеточной иммунной защиты являетсяфагоцитоз.

16. Реакция «хозяин против трансплантата (РХПТ)».

В процессе отторжения трансплантата главную роль играют клеточные элементы - макрофаги и T-лимфоциты.  Макрофаги, проникая в трансплантат, подвергают его участки фагоцитозу.

Процесс отторжения начинается с того, что Т-хелперы «распознают» «чужие» антигены ГКГС трансплантата. Чаще всего это распознавание осуществляется в результате захвата антигенов донора Т-хелперами хозяина. Полагают, что распознавание может также происходить при контакте донорских антигенов с B-лимфоцитами реципиента. После этого начинается иммунный процесс.

В настоящее время процесс отторжения сводят, в основном, к двум механизмам Во-первых, T-лимфоциты вспрыскивают в трансплантат протеолитические ферменты, вызывающие гибель клеток пересаженного органа. Во-вторых, T-лимфоциты захватывают антигены трансплантата. В этом случае антитела к данным антигенам воздействуют на T-лимфоциты и вызывают их гибель и разрушение. В процессе деградации этих клеток высвобождаются заключенные в них ферменты, вызывающие энзимную деструкцию трансплантата.

Есть также данные, согласно которым в участках трансплантата, прилежащих к тканям хозяина, резко усиливается лизосомная активность в клетках самого пересаженного органа, причем эти лизосомы имеют разрыхленные и разрушенные мембраны, что облегчает выход их ферментов в гиалоплазму, а это может повести к гибели трансплантата из-за аутолиза его клеток. Усиление активности лизосом клеток трансплантата может инициироваться биологически активными веществами, содержащимися в T-лимфоцитах и проникающими в трансплантат либо в результате их вспрыскивания, либо при гибели T-лимфоцитов.

16. Главный комплекс гистосовместимости. Функции главного комплекса гистосовместимости I и II классов.

Под названием «главный комплекс гистосовместимости» (ГКГС)подразумевается группа генов, кодирующих белки, которые служат маркерами идентичности на поверхности клеток, с которыми посредством своих рецепторов взаимодействуют T-лимфоциты, что и определяет характер иммунного ответа организма на трансплантат. Этот комплекс у человека получил название HLA (human leukocyte antigens). Он расположен на хромосоме 6 и состоит*****38 из группы генов классов I и II. Полиморфизм ГКГС огромен: только в пределах одной хромосомы число возможных комбинаций ее генов превышает 3•106, а в двух хромосомах насчитывается 1013 таких комбинаций. От состава HLA системы зависят не только особенности реагирования организма на трансплантат, но и его резистентность по отношению к многим заболеваниям.

Главный комплекс гистосовместимости – MHC (Major Histocompatibility Complex) – может быть представлен в клетках в двух видах: в виде группы генов (примерно 50 генов), расположенных у человека в 6 хромосоме, или в виде полипептидных молекул, размером от 9 – 11 до 13 – 30 аминокислотных остатков, кодируемых этими генами, встраиваемыми в мембрану клеток и становящимися рецепторами. Для каждого вида установлены свои наименования МНС. Так для человека он носит название HLA – Human Leukocyte Antigens, для собак – DLA, для мышей – Н2 и т.д.. Имеется два основных вида МНС: МНС-I и МНС-II. Белки системы МНС играют весьма важную роль в осуществлении иммунологического процесса. Во-первых, молекулы МНС класса I (MHC-I), встроенные в мембрану всех ядерных клеток человека, соединяются с процессированными собственными цитозольными белками и служат сигналом, благодаря которому иммунная система отличает «свои» клетки от «чужих», или превратившихся в «чужие» в результате мутаций. Кроме того, молекулы МНС-I способны «выставлять» на мембране клеток процессированные чужеродные внутриклеточные антигены, например, вирусные антигены. В этом случае, равно как и при представлении процессированных измененных в результате мутации собственных цитозольных белков, они распознаются Т-киллерами и клетка уничтожается. Во-вторых, молекулы МНС класса II (MHC-II) представляют (презентируют) чужеродные внеклеточные антигены, проникшие в организм, поглощенные и процессированные антигенпредставляющей клеткой (например, моноцитом-макрофагом) соответствующим клеткам иммунной системы для его распознавания и запуска процесса формирования иммунного ответа.

16. Механизмы формирования иммунного ответа.

В процессе формирования и реализации иммунного ответа можно выделить несколько этапов.

4. Распознавание и процессинг антигена.

Первой клеткой, участвующей в распознавании антигена, является фагоцит. Роль последнего заключается не только в уничтожении патогенного микроорганизма, но и в запуске многокомпонентной иммунной реакции, заканчивающейся выработкой антител, предназначенных для антигена (антигенов), которых несет данный микроорганизм.

После захвата и погружения микробной клетки в протоплазму фагоцита, вокруг нее образуется фагосома, в которую лизосомы «вспрыскивают» соответствующие ферменты, под влиянием которых вещество микробной клетки разрушается до отдельных пептидов. Учитывая участие лизосом в этом процессе, фагосому часто называют еще и «фаголизосомой». Нужно подчеркнуть, что подобному процессу обработки подвергаются не только целые микробные клетки, но и вирусные частицы, токсины микробов, высокомолекулярные белки и полисахариды (например, поступающие в организм при вакцинации).

«Разборка» высокомолекулярных веществ в фагоците на отдельные составляющие (полипептиды) и дальнейшее использование их в формировании иммунного ответа, получило название «процессинга».

Одновременно с процессингом антигена в фагоците начинается синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые, окруженные специальной вакуолью, проникают в фагосому. В фагосоме происходит объединение молекулы МНС с бактериальным пептидом. Созданный комплекс экспрессируется на поверхности макрофага. Кроме того, процессированный антиген может быть экспрессирован на поверхности макрофага и вне связи с молекулами МНС.

5. Распознавание антигена Т-хелпером.

Представление процессированного антигена Т-хелперу (фактически – запуск программы дальнейшей деятельности Т-хелпера) осуществляется за счет контакта комплекса: молекула МНС фагоцита – процессированный антиген с антигенраспознающим рецептором Т-хелпера. В процессе распознавания антигена принимают участие и корецепторы Т-клеток: CD4 у Т-хелперов или CD8 у Т-супрессеров и других цитотоксических лимфоцитов.

Активированный Т-хелпер способен передать сигнал далее – на В-лимфоцит. Передача сигнала осуществляется через антигенраспознающий рецептор Т-хелпера и МНС В-лимфоцита.

6. Активация В-лимфоцита и подготовка его к клонированию.

Запуск этого процесса возможен только в том случае, если В-лимфоцит получает двойной сигнал: от Т-хелпера через его антигенраспознающий рецептор и МНС В-лимфоцита, и от своего иммуноглобулинового рецептора, распознавшего экспрессированный на поверхности макрофага антиген.

7. Клонирование В-лимфоцитов и выработка антител.

В-лимфоцит, получивший двумя путями информацию о качестве и структуре антигена (через Т-хелпер и через свой иммуноглобулиновый рецептор), начинает процесс клонирования. После трансформации клона в плазматические клетки, последними начинается синтез огромного количества антител, имеющих специфическое сродство к распознанному антигену.

8. Роль цитокинов в формировании и реализации иммунного ответа.

В процессах активации иммунокомпетентных клеток большую роль играют многие цитокины. К ним можно отнести интерлейкины 1, 2, 4 (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4), фактор активации макрофагов (ФАМ), гамма-интерферон и некоторые другие. Цитокины по принципу прямой и обратной связи активируют иммунокомпетентные клетки и способствуют передаче информации о процессированном антигене от фагоцитов (макрофагов) к конечным исполнителям иммунного ответа – плазматическим клеткам.

16. Патогенетические механизмы, принимающие участие в реакции отторжения трансплантата.

Смотри вопрос 55 Реакция «хозяин против трансплантата (РХПТ)»

16. Явление иммунологической толерантности. Механизмы развития состояния иммунологической толерантности. Виды иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность -это состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реакции.

Состояние иммунологической толерантности характеризуется рядом особенностей:

- толерантность индуцируется антигенами;

- толерантность иммунологически специфична, то есть она развивается по отношению к конкретному антигену;

- толерантность не представляет собой реакции, развивающейся по принципу «все или ничего», возможны ее количественные варианты.

Развитие толерантности обуславливают следующие факторы:

1. Наличие адаптивного периода: последние недели эмбриогенеза - первые дни после рождения.

2. Степень чужеродности антигена. Чем ближе данный организм по своему генетическому составу к тому, чей орган или ткань впоследствии будут пересажены, тем эффективнее состояние толерантности. Другими словами, этот феномен наиболее ярко проявляется внутри одного вида.

3. Наиболее хорошо индуцируют толерантность клетки, способные к активной пролиферации, например, клетки кроветворной ткани.

4. Для развития состояния толерантности большое значение имеет доза антигена: нужно вводить антиген из расчета больше, чем одна молекула антигена на клетку лимфоидной ткани.

Правда, при применении некоторых антигенов, в особенности, при введении микроагрегатов белков сыворотки крови, отмечается развитие низкодозовой толерантности, индуцируемой малыми дозами антигена.

5. Состояние толерантности должно поддерживаться повторными введениями антигена; с исчезновением из организма антигена исчезает и состояние толерантности к нему.

6. Толерантность может быть перенесена пассивновведением клеток лимфоидной ткани от толерантного организма.

Возможны несколько путей ее развития.

- Во-первых, в процессе эмбриогенеза при контакте иммунной системы с чужеродными клетками могут изменяться иммуноглобулиновые рецепторы B-лимфоцитов.

- Во-вторых, комплексы «антиген-антитело» могут вызывать состояние толерантности, блокируя рецепторы B-лимфоцитов.

- В-третьих, Т-киллеры, находясь в состоянии толерантности, теряют свою агрессивность и не участвуют в процессе отторжения трансплантата. По-видимому, переход Т-киллеров в такое состояние связан с тем, что антиген, введенный в течение эмбрионального периода, блокирует специфические рецепторы на поверхности T-лимфоцитов, которые вследствие этого теряют свою агрессивность.

Толерантность не является пожизненным состоянием. Она исчезает при:

- удалении внеклеточного антигена;

- деградации внутриклеточного антигена;

- возрастании в организме в результате размножения количества иммунокомпетентных клеток организма.

Эти три явления представляют собой три последовательные стадии процесса, называемого отменой толерантности.

16. Реакция «трансплантат против хозяина», условия её развития.

Было установлено, что для возникновения РТПХ необходимо соблюдение ряда условий:

1. Трансплантат должен обладать иммунологической активностью

2. Реципиент должен быть чужеродным в антигенном отношении для иммунологически активного трансплантата

3. Реципиент должен обладать определенной иммунологической инертностью

Существует несколько форм этой иммунологической инертности хозяина:

1. Реципиент иммунологически инертен вследствие незрелости иммунной системы

2. Иммунологическая инертность реципиента вызвана летальным облучением

3. Если при введении клеток костного мозга животному в процессе эмбриогенеза болезнь рант не развилась, а возникло состояние иммунологической толерантности, введение аналогичных клеток такому взрослому животному немедленно вызовет развитие РТПХ, так как именно к этим клеткам организм толерантен и потому не способен с ними бороться.

16. Иммунодефициты. Их виды.

Иммунодефицитные состояния (иммунодефициты) - это в основном генетически обусловленные дефекты системы иммунитета, ведущие к нарушению защиты организма от воздействия антигенов.

Иммунодефициты подразделяются на первичные (генетически обусловленные) и вторичные (вследствие химиотерапии, инфекции, нарушений питания).

Различают три главных типа врожденных иммунодефицитных состояний: дефекты с поражением T- и B-лимфоцитов; нарушения функции фагоцитов; поражения системы комплемента.

1. Среди иммунодефицитов этой группы выделяют три формы: с поражением Т-лимфоцитов; с поражением В-лимфоцитов; сочетанные иммунодефициты. при которых поражены и Т-, и В-лимфоциты.

В настоящее время выделено 17 типов иммунодефицитных состояний, характеризующихся различными патогенетическими основами и, соответственно, различной клиникой. В качестве примера рассмотрим сочетанные иммунодефициты, являющиеся наиболее тяжелой формой поражения системы иммунной защиты организма.

Сочетанные иммунодефициты - это наиболее глубокие дефекты клеток иммунной системы. У страдающих ими больных нет ни Т-, ни В-лимфоцитов. Они передаются по типу аутосомно-рецессивного и сцепленного с X-хромосомой рецессивного наследования.

У таких больных уже в первые месяцы жизни отмечают упорную инфекцию легких, хронические поносы, истощение и задержку роста. Эти симптомы прогрессируют, не поддаются никакому лечению, и через один-два года жизни такие дети погибают. У этих детей при обследовании обычно не обнаруживают миндалин, лимфатические узлы крайне малы или отсутствуют, содержание лимфоцитов в крови обычно уменьшено. как правило, резко снижен уровень иммуноглобулинов. Соответственно, выработка антител в организме либо резко угнетена, либо даже полностью прекращена.

Другие иммунодефицитные состояния протекают гораздо более легко, однако над больным в течение всей его жизни висит угроза смерти от инфекции, которая у нормального человека может вызвать, как правило, лишь легкое недомогание.

Лечение иммунодефицитов сводится в основном к двум воздействиям: к хроническому введению в организм иммунных глобулинов, что, по существу, является заместительной терапией и дает эффект лишь до той поры, пока не прекращается введение иммуноглобулинов, и к пересадке иммунокомпетентных органов - костного мозга и тимуса. Как и любая другая трансплантация, этот метод наталкивается на барьер тканевой несовместимости и отторжение трансплантата, хотя у больных с иммунодефицитами уровень тканевой несовместимости донора и реципиента является сниженным, именно вследствие нарушения иммунной защиты. Но в любом случае успех лечения данным методом зависит от того, насколько тщательно в плане тканевой совместимости был подобран трансплантат. Сейчас разработан способ пересадки больному с иммунодефицитом тимуса и грудины, взятых от мертворожденного ребенка. Преимущество такой операции перед другими заключается, во-первых, в том, что сразу пересаживаются продуценты и Т- (тимус), и В-лимфоцитов (костный мозг грудины), во-вторых, в анатомической общности этих двух органов, а, в-третьих, в связи с тем, что эмбриональные ткани легче приживаются у реципиента.

2. Врожденные дефекты фагоцитарной системы, приводящие к ослаблению бактериозахватывающей и бактерицидной функции фагоцитов, в основном можно свести к двум нарушениям. Во-первых, дефекты фагоцитов могут быть связаны с патологией их цитоскелета, в частности, с неполноценностью актиновых филаментов, что нарушает как движение фагоцитов к объекту, так и процесс перемещения вакуолей внутри самого фагоцита. Во-вторых, дефекты энергетических и ферментативных процессов, происходящих в цитоплазме фагоцита, существенно изменяют нормальное протекание внутриклеточного пищеварения. Например, выяснено, что одним из факторов, приводящих к потере фагоцитом его защитной функции, является неспособность этой клетки продуцировать перекись водорода, которая необходима для нормальной обработки бактерий, попавших внутрь фагоцита. Это является следствием врожденной недостаточности НАДФ-дегидрогеназы.

3. Комплемент - это ферментная система, необходимая для осуществления лизиса клеток после присоединения к ним соответствующих антител, состоящая из девяти белковых компонентов, каждый из которых находится под контролем соответствующего гена. Понятно, что генетические дефекты могут затронуть любой из компонентов из этой системы, что отменит всю следующую за данным фактором цепь событий. Поэтому иммунологические реакции у таких больных будут протекать с отклонениями от нормы, в частности, у них будет наблюдаться повышенная предрасположенность к инфекциям. Поскольку система комплемента играет важную роль в динамике воспалительной реакции, дефекты комплементарного каскада неизбежно приведут и к ослаблению этого процесса, имеющего защитно-приспособительный характер.

16. ВИЧ-инфекция. Этиология и патогенез. Стадии и клинические проявления СПИДа.

• ВИЧ-инфекция — инфекция, вызываемая вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), поражающими лимфоциты, макрофаги и нервные клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

• Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммуноде-фицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции. СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12-14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Правда, соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление AT к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

• Частота вич-инфекции К 2001 г. число инфицированных достигло 130 млн человек, из них — 35 млн с выраженными проявлениями СПИДа, что выводит проблему на уровень глобальной катастрофы.

• Этиология вич-инфекции Возбудители (вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae) ВИЧ разрушаются при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро погибают под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно два типа вируса. •

  • ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке. •

  • ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке. Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех групп риска: гомо- и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводящих наркотики в/в и пользующихся коллективными шприцами; лиц, которым часто переливают кровь (больные анемиями); детей родителей, больных СПИДом.

Патогенез вич-инфекции

• Популяции клеток, поражаемые ВИЧ

  • ВИЧ поражает активированные СD4+-клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы), используя молекулу CD4 в качестве рецептора; эти клетки распознают Аг и выполняют функции Т-хелперов/амплификаторов.

  • Инфицирование возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и AT. Заражение моноцитов и макрофагов не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

• Резервуары ВИЧ в организме заражённого индивида -

  • Основной резервуар — лимфоидные ткани. Возбудитель репродуцируется постоянно, даже на ранних стадиях.

  • В ЦНС — микроглия.

  • Эпителий кишечника.

• Ранняя виремическая стадия вич-инфекции

  • Вирус реплицируется в течение различных промежутков времени в небольших количествах.

  • Временное уменьшение общего числа СD4+-клеток и возрастание числа циркулирующих ВИЧ-инфицированных CD4+ T-лимфоцитов.

  • Циркуляцию ВИЧ в крови выявляют в различные сроки; вирусемия достигает пика к 10—20 сут после заражения и продолжается до появления специфических AT (до периода сероконверсии).

• Бессимптомная стадия вич-инфекции

  • В течение различных периодов времени (до 10—15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.

  • Гуморальные реакции — синтез AT различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции.

  • Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

• Иммуносупрессия при вич-инфекции -

  • Уменьшение количества циркулирующих СD4+-клеток.

  • Уменьшение количества циркулирующих CD4+ Т-клеток создает условия для репликации интегрированного ВИЧ. Репликацию интегрированного ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.

  • Возможная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление цито-патического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.

  • Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток — пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против подобных клеток. Механизмы реализации — активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности.

  • Аккумуляция неинтегрированной вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток.

ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула CD4+-лимфоцитов.

Снижение числа СD4+-лимфоцитов сопровождается падением активности ТН1-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН2, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток TH1 и ТН2 предшествует развитию СПИДа. Уменьшается активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров, что связано с дефицитом хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН2-субпопуляции.

Дефекты гуморальных реакций на различные Аг обусловлены дефицитом Т-хелперов. В-лимфоциты находятся в состоянии постоянной по-ликлональной активации.

Вследствие поликлональной активации и дефекта регуляторных механизмов В-клетки продуцируют AT к Аг ВИЧ с низкой специфичностью, перекрёстно реагирующие с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. •

• Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунологического надзора -

  • Повышенный гуморальный анти-ВИЧ-ответ, ещё более выраженный на фоне СПИДа. -

  • Интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов. -

  • Мутации ВИЧ в эпитопе gpl20. ВИЧ мутирует гораздо чаще, чем большинство других вирусов, так как обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности. -

  • Клеточные иммунные реакции.

Аллергия

16. Аллергия – определение понятия. Классификации аллергических процессов.

Аллергия — это патологическая форма иммуногенной реактивности организма, при которой наблюдается повышение чувствительности организма к повторному воздействию аллергенов.

Все аллергии подразделяют на В-лимфоцитозависимые (гуморальные) и Т-лимфоцитозависимые (клеточные).

В-лимфоцитозависимые аллергические реакции могут быть перенесены от сенсибилизированного организма к другому (интактному) организму при помощи сыворотки, содержащей гуморальные антитела. Такой способ воспроизведения аллергии получил название «пассивного переноса», а саму аллергию, получаемую таким способом, называют «пассивной», в отличие от«активной аллергии», вызываемой введением в организм аллергена.

Т-лимфоцитозависимые аллергии могут быть «пассивно» перенесены от одного организма к другому сенсибилизированными Т-лимфоцитами или экстрактом из таких клеток (например, при переливании крови или введении сывороточных препаратов).

По скорости развития клинических проявлений после повторного (или как принято еще называть «разрешающего») воздействия антигена на сенсибилизированный организм выделяютнемедленный, поздний (отсроченный) и замедленный типы аллергии. При реакциях немедленного типа (например, анафилактический шок, аллергический ринит или конъюнктивит) между разрешающим воздействием аллергена и появлением клинических симптомов проходит несколько секунд или минут. Аллергические реакции позднего типа наблюдаются через несколько часов (но не более 5-6 часов) после контакта организма с разрешающим аллергеном (некоторые формы сывороточной болезни, гемолитическая анемия). Аллергические реакции замедленного типаначинают выявляться спустя несколько часов или суток после разрешающего воздействия аллергена (реакция отторжения трансплантата, туберкулиновая проба, контактный дерматит).

Наиболее распространенной на сегодняшний день является классификация аллергических состояний в зависимости от особенностей иммунологических механизмов, опосредующих те или иные тканевые и клеточные повреждения:

1. Анафилактический тип

2. Цитотоксический тип

3. Иммунокомплексный ти

4. Клеточно-опосредованный тип

5. Рецепторно-опосредованное стимулирование или ингибирование функций клеток

16. Иммунологические механизмы, лежащие в основе возникновения аллергических реакций первого (анафилактического) типа.

Этот тип аллергии, именуемый анафилактическим,характеризуется быстрым развитием иммунологических реакций (в пределах нескольких минут) после соединения антигена с антителами, фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов организма, предварительно сенсибилизированного к антигену. Данные реакции могут иметь как общие, так и местные проявления. Системные реакции развиваются обычно после внутривенного введения антигена, к которому «хозяин» уже сенсибилизирован Возникновение местных реакций зависит от «входных ворот» аллергена и может принимать формы местного кожного отека (крапивница), поражения слизистой носа и конъюнктивы (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия).

У людей анафилактический тип реакций опосредуется IgE (реагинами). Аллерген (чаще всего пыльца растений, трав, некоторые лекарственные средства, животные и растительные белки) стимулирует продукцию этих иммуноглобулинов B-лимфоцитами (при участии T-хелперов), главным образом, в слизистой оболочке и лимфоузлах вблизи «входных ворот» аллергена. Продуцированные подобным образом IgE фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов, имеющих рецепторы, которые обладают высоким сродством к IgE. Не исключено, что некоторое количество таких рецепторов имеется также на поверхности тромбоцитов, макрофагов и гладкомышечных клеток.

Когда тучные клетки или базофилы, «нагруженные» антителами, подвергаются повторной атаке того же аллергена, взаимодействие последнего с включенными в рецепторы IgE сопровождается активацией этих клеток. При этом запускаются два параллельных и взаимозависимых процесса:

1. Дегрануляция тучных клеток и освобождение предсуществующих (первичных) медиаторов;

2. Синтез и освобождение вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Именно эти высокоактивные медиаторы аллергии являются ответственными за клиническую манифестацию реакций анафилактического типа.

К первичным медиаторам, содержащимся в гранулах тучных клеток, относятся:

- биогенные амины (гистамин, серотонин) и аденозин. Первые из названных медиаторов вызывают интенсивное сокращение гладких мышц (особенно бронхов), увеличивают проницаемость сосудов и стимулируют секрецию желез, локализованных в слизистой носа, бронхов и желудка. Аденозин стимулирует высвобождение медиаторов из тучных клеток, вызывает бронхоконстрикцию и ингибирует агрегацию тромбоцитов.

- медиаторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофнлов;

- ферменты, включая протеазы и кислые гидролазы, которые способствуют генерации кининов и активации C_3a-комплемента;

- протеогликаны, в том числе и гепарин.

Ко вторичным медиаторам относятся два класса соединений:

1. Освобождаемые из клеточных мембран под влиянием фосфолипазы A₂ липидные медиаторы (производные арахидоновой кислоты - лейкотриены, простагландины, а также фактор активации тромбоцитов);

2. Цитокины.

Лейкотриены играют важнейшую роль в патогенезе аллергических реакций анафилактического типа. Лейкотриены С₄ и D₄являются самыми мощными спазмогенными и вазоактивными агентами. Они в несколько тысяч раз более активны, чем гистамин, по своей способности повышать сосудистую проницаемость и вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В₄ - высокоактивный хемотаксический фактор для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.

Простагландин D₂ вызывает интенсивный бронхоспазм и активирует секрецию слизи.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует агрегацию тромбоцитов, освобождение гистамина и бронхоспазм, усиливает сосудистую проницаемость и вазодилатацию, а также обладает провоспалительным эффектом. Кроме того ФАТ является хемотаксическим фактором для нейтрофилов и эозинофилов.

И, наконец, важная роль цитокинов в реакциях анафилактического типа обусловлена их способностью вовлекать в реакцию и активировать «воспалительные» клетки (гранулоциты, мононуклеары), которые, накапливаясь в тканях, являются дополнительным источником цитокинов и гистамина, что вызывает дальнейшую дегрануляцию тучных клеток. В дополнение к этому заслуживает упоминания и тот факт, что цитокины, секретируемые Т-лимфоцитами, принимают участие в регуляции синтеза IgE, а также роста тучных клеток и эозинофилов. Синтез иммуноглобулинов этого класса регулируется интерлейкинами (IL-4, IL-5, IL-6), секретируемыми T2-лимфоцитами-хелперами. Из этих интерлейкинов IL-4 является абсолютно необходимым для «переключения» В-лимфоцитов на продукцию IgE. Полагают, что склонность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции связана с их способностью активировать Т2-лимфоциты-хелперы. В то же время некоторые цитокины, продуцируемые T1-лимфоцитами-хелперами, в частности, γ-интерферон, способны тормозить синтез IgE.

Рост и дифференциация тучных клеток находится под контролем нескольких цитокинов, включая IL-3 и IL-4, а секретируемый Т2-лимфоцитами-хелперами IL-5 является важным фактором дифференцировки и активации эозинофилов.

Общая схема действия медиаторов аллергии представлена в таблице.*****tab19

Соответствующая комбинация отмеченных ранее эффектов медиаторов аллергии определяет клиническую картину того или иного аллергического заболевания.

Реакции анафилактического типа могут иметь общие и местные проявления.

К системным проявлениям данного типа реакций относитсяанафилактический шок, а к местным - так называемые атонические формы аллергии.

16. Иммунологические механизмы, лежащие в основе возникновения аллергических реакций второго (цитотоксического) типа.

Этот тип реакций, получивший название цитотоксического илицитолитического, реализуется с помощью антител (IgG, IgM), прямо взаимодействующих с антигеном, присутствующим на поверхности клеток или других тканевых (неклеточных) компонентов.

Различают три категории антигенов, вызывающих цитотоксическую аллергию, и три разных механизма, ее опосредующих.

К антигенам, инициирующим реакции данного типа, относят:

1. Компоненты клеточных мембран, имеющие антигенные детерминанты (мембран клеток крови, сперматозоидов, селезенки, почки, печени, сердца, мозга, глаза, щитовидной железы); эти антигены характерны для патогенеза таких состояний, как аутоаллергическая форма гемолитической анемии, лейкопения, тромбоцитопения и др.

2. Экзогенные неклеточные антигены, адсорбированные на клеточной поверхности (чаще всего лекарственные вещества, структурные компоненты микроорганизмов). При реакции антител с такими антигенами, осевшими на поверхности клеток, «обезвреживается» не только чужеродный антиген, но и повреждаются сами нормальные клетки. По такому типу развиваются аутоаллергические формы миокардита, энцефалита, тиреоидита, гепатита.

3. Неклеточные структуры тканей (антигены базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина), вовлечение которых в аллергические реакции сопровождается повреждением и гибелью расположенных рядом клеток.

К механизмам, реализующим аллергические реакции цитотоксического типа относят.

1. Комплемент-зависимые реакции. Различают два варианта этих реакций: лизис и опсонизацию. В первом варианте антитела реагируют с антигеном, локализованным на поверхности клеток, вызывая активацию системы комплемента и запуская цепь реакций, завершающихся повреждением мембран и гибелью клеток. Во втором, - повышается «восприимчивость» клеток к фагоцитозу путем фиксации антител или С₃ фрагмента комплемента на клеточной поверхности (опсонизация). Второй вариант обычно является типичным для вовлечения в аллергические реакции эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, а также неклеточных структур тканей (например, базальной мембраны клубочков при гломерулонефрите). Клиническими примерами комплемент-зависимых реакций могут служить:

- трансфузионные реакции, при которых антигенно-несовместимые клетки донора реагируют с собственными антителами хозяина.

- эритробластоз плода, при котором имеется антигенная несовместимость между матерью и плодом, и антитела матери (IgG), проникая через плаценту, вызывают деструкцию эритроцитов плода.

- аутоаллергическая гемолитическая анемия, агранулоцитоз или тромбоцитопения, при которых в организме продуцируются антитела к собственным эритроцитам.

- отдельные лекарственные реакции.

2. Антитело-зависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции. При этой форме реакции повреждение клеток происходит без фиксации комплемента, но при участии лейкоцитов. Клетки-мишени, на поверхности которых располагаются IgG, разрушаются под влиянием несенсибилизированных фагоцитов, которые содержат Fc-рецепторы (рецептор к Fc-фрагменту антител, посредством которого происходит связывание антитела, обычно IgG). Посредством Fc-рецепторов фагоциты присоединяются к клеткам-мишеням с последующим лизисом клеток, происходящим без фагоцитоза. Реакции подобного типа могут опосредоваться моноцитами, нейтрофилами, эозинофилами и NK-клетками (естественными клетками-киллерами, оказывающими повреждающее действие на клетки, инфицированные вирусом, и некоторые опухолевые клетки). Антитело-зависимые клеточно-опосредованные реакции используются в тех случаях, когда нужно разрушить клетки-мишени, слишком большие для фагоцитоза (паразиты или опухолевые клетки). Они также играют определенную роль в реакции отторжения трансплантата.

3. Опосредованная антителами дисфункция клеток может возникать в тех ситуациях, когда антитела, реагирующие с находящимися на поверхности клеток рецепторами, нарушают функцию клеток, не вызывая клеточной деструкции или воспаления. Например, при миастении (Myasthenia gravis) после реакции антител с ацетилхолиновыми рецепторами происходит нарушение нервно-мышечной проводимости, и развивается мышечная слабость.

16. Иммунологические механизмы, лежащие в основе осуществления аллергических реакций третьего (иммунокомплексного) типа.

Реакции данного типа, обозначаемые как иммунокомплексныеили преципитиновые, вызываются комплексами «антиген-антитело», циркулирующими в биологических жидкостях, в том числе и в плазме крови. Иммунные комплексы активируют различные сывороточные медиаторы аллергии (главным образом, систему комплемента). Комплексы, образовавшиеся в сыворотке крови, оказывают повреждающий эффект на ткани, в особенности, когда они «осаждаются» в стенке сосудов, или когда они задерживаются в фильтрующих структурах - таких как гломерулярный аппарат почек.

Повреждения тканей, опосредованные иммунными комплексами, инициируются двумя типами антигенов:

1. Экзогенными - такими как чужеродные белки при инъекциях сыворотки и плазмы крови; инфекционные агенты (бактерии, вирусы, паразиты, грибки); некоторые химические вещества (хинидин, героин).

2. Эндогенными - продуцирующими антитела против собственных тканей.

Клинические проявления патогенного воздействия на организм антигенов, ассоциированных с иммунными комплексами, выражаются в форме гломерулонефритов, инфекционного эндокардита, узелкового периартериита, гемолитической анемии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, сывороточной болезни (подробно рассматривается ниже) и др.

Клиническая симптоматика аллергических реакций иммунокомплексного типа зависит в значительной степени от концентрации антител (IgG и IgM), а также от количества образовавшихся и фиксированных в тканях иммунных комплексов и места их образования. При уже имеющихся в организме антителах экзогенные антигены фиксируются ими в участке инъекции. Развивается местная аллергическая реакция - феномен Артюса-Сахарова (подробно рассматривается ниже), при которой иммунные комплексы образуются и включаются в локальные мелкие кровеносные сосуды кожи. Если антитела к экзогенному или эндогенному аллергену отсутствуют, то последний беспрепятственно попадает в кровоток и оттуда - в различные органы и ткани. Образующиеся в ответ на эту «антигенную агрессию» антитела, а затем и иммунные комплексы, обуславливают развитие генерализованной формы аллергии, например, сывороточной болезни.

Таким образом, расстройства, опосредуемые иммунными комплексами, могут быть общими, если последние образуются в крови и «откладываются» во многих органах, или местными,локализованными в отдельных органах.

16. Иммунологические механизмы, лежащие в основе возникновения аллергических реакций четвертого (клеточно-опосредованного) типа.

Этот тип аллергии, обозначаемый как клеточно-опосредованный,вызывается специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. По скорости развития проявлений после повторного действия антигена (они начинаются через несколько часов или суток) данный тип относят к замедленной аллергии. Все аллергические реакции клеточно опосредованного типа подразделяются на две формы:

1. Замедленные аллергические реакции, инициируемые Т-лимфоцитами совместно с CD4 (CD4 - поверхностная молекула T-лимфоцитов-хелперов, участвующая в их взаимодействии с молекулами главного комплекса гистосовместимости второго класса).

2. Цитотоксические реакции, опосредованные T-киллерами совместно с CD8 (CD8 - поверхностная молекула цитотоксических лимфоцитов, участвующая в их взаимодействии с молекулами главного комплекса гистосовместимости первого класса). Указанные механизмы лежат в основе аллергических реакций к различным микробиологическим агентам, особенно к туберкулезной палочке, а также ко многим вирусам, грибкам, простейшим и паразитам. Другим проявлением клегочно-опосредованных реакций являются контактно-аллергические реакции (контактный дерматит, конъюнктивит), а также реакция отторжения трансплантата.

16. Иммунологические механизмы, лежащие в основе аллергических реакций пятого (рецепторно-опосредованного) типа.

Пятый тип обозначают какрецепторно-опосредованное стимулирование или ингибирование функций клеток. Данный термин возник в связи с тем, что вначале были описаны аллергические реакции, обусловленные прямым стимулирующим действием на клеточные рецепторы аллергических антител. Сюда, например, можно отнести случаи стимуляции антителами тиреоидстимулирующего рецептора щитовидной железы при тиреотоксикозе. Однако в последнее время были обнаружены тормозящие и даже полностью блокирующие клеточную рецепторную активность эффекты антител. Примером подобного ингибирующего влияния аллергических антител может служить подавление ими эффектов инсулина или ацетилхолина при взаимодействии подобных антител с соответствующими рецепторными образованиями, что клинически может проявляться в виде сахарного диабета и миастении. В механизмах аллергических реакций пятого типа важную роль играет активация синтеза антител, представленных в основном IgG, которые взаимодействуют с рецепторным комплексом клетки, оказывая тормозной или активирующий эффект.

Оценивая приведенную выше классификацию, следует сделать два замечания. Во-первых, не все аллергические реакции укладываются в рамки этой классификации. И, во-вторых, надо учитывать, что в большинстве случаев заболеваний аллергической природы реализуется не какой-либо один тип аллергии, а их комбинация. Вместе с тем в ходе каждой конкретной болезни можно выделить стадию (или стадии), где тот или иной тип аллергии играет доминирующую роль.

16. Методика воспроизведения в эксперименте анафилактического шока. Анафилактический шок у различных видов животных и у человека.

Термин анафилаксия происходит от греческих слов ava - обратно и aphylaxia - беззащитность. Для анафилактического шока, как и для других аллергических реакций, обязательна фаза сенсибилизации, пик развития которой наступает через 2-3 недели после первичного введения антигена, хотя анафилаксия может возникнуть, начиная уже с 7-8 суток развития сенсибилизации. Для моделирования анафилактического шока разрешающая инъекция, по количеству вводимого антигена в 10-15 раз превышающая сенсибилизирующую дозу, в эксперименте производится внутривенно, так как при этом способе введения развивается наиболее выраженный симптомокомплекс анафилаксии. При других способах парэнтерального введения (антиген, вводимый per os, анафилаксии не вызывает) развивается протрагированная (то есть растянутая во времени) анафилактическая реакция со стертой клинической картиной.

Анафилактический шок у животных различных видов протекает по-разному.

У морских свинок в картине анафилаксии ведущим симптомом является спазм гладкой мускулатуры бронхов, и животные погибают от асфиксии - нарушений внешнего дыхания.

У кроликов при введении разрешающей дозы антигена возникает коллапс, то есть острая сосудистая недостаточность, связанная с резким расширением периферических сосудов.

У собак в основе расстройства жизненно важных функций при анафилаксии также лежит коллапс, но он главным образом связан с резким расширением сосудов одного органа - печени.

Клинические признаки анафилактического шока у человекаразвиваются в пределах нескольких минут после введения разрешающей дозы антигена и характеризуются прежде всего выраженным спазмом гладких мышц бронхиол, развитием респираторного «дистресс-синдрома» (легкие являются «шоковым» органом у человека), отеком гортани, спазмом гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (спастические боли в животе, рвота, понос), кожным зудом, крапивницей, падением артериального дaвления, потерей сознания. Смерть может наступить в течение одного часа при явлениях асфиксии, отека легких, поражении печени. почек, сердца и других органов.

У человека анафилактический шок чаще всего возникает в связи с введением больших доз лечебной чужеродной сыворотки при нарушении правил десенсибилизации по A.M. Безредке, а также при введении антибиотиков (чаще всего - пенициллина). Возможно, антибиотики являются гаптенами и, соединяясь с белками плазмы крови, могут образовывать полноценные антигены, к которым в организме начинают вырабатываться антитела, что и обуславливает развитие анафилактической реакции.

Помимо обычного («классического») анафилактического шока существуют его разновидности, получившие название пассивной иобратной пассивной анафилаксии.

Феномен пассивной анафилаксии можно получить следующим образом. Морская свинка сенсибилизируется лошадиной сывороткой. Через 2 недели кровь этой свинки переливается другой, несенсибилизированной, которой затем в первый раз вводится антиген. У свинки-реципиента после этого развивается анафилактический шок, хотя сенсибилизирована она была пассивно - за счет введения антител, выработанных в организме сенсибилизированного животного.

Примечательно, что пассивная анафилаксия может быть вызвана лишь через 2-3 часа после переливания крови от сенсибилизированного животного. Это означает, что в основе развития анафилактического процесса лежит не только соединение антигена с антителом, но и какие-то иные механизмы.

Феномен обратной пассивной анафилаксии развивается в том случае, если несенсибилизированному организму вначале внутривенно вводится антиген, а через 2-3 часа производится переливание крови сенсибилизированного животного.

16. Патогенетические механизмы феномена Артюса-Сахарова.

Местная анафилаксия (феномен Артюса-Сахарова)

Суть этого аллергического процесса сводится к следующему. При многократных подкожных инъекциях животному (например, кролику) лошадиной сыворотки, через 5-6 инъекций в месте введения антигена появляется инфильтрат, в котором затем образуется очаг некроза, имеющий вид язвы с ярко выраженными признаками воспаления. Развивается аллергическая реакция, известная под названиемфеномен Артюса-Сахарова, при которой иммунные комплексы образуются и включаются в локальные мелкие кровеносные сосуды кожи. Данный патологический процесс получил еще названиеместной анафилаксии. Однако это не означает, что при феномене Артюса-Сахарова в организме не происходит общих изменений. Опыт можно модифицировать: сенсибилизировать кролика однократным введением антигена и через 2-3 недели после этого внутрикожно ввести ему разрешающую дозу. Анафилактического шока в данном случае не будет, поскольку из толщи кожи антиген всасывается крайне медленно. Но через 2-6 часов в месте этой инъекции начинает развиваться некротизирующее воспаление. Можно также моделировать феномен Артюса-Сахарова по обычной методике, а последнюю инъекцию произвести внутривенно. При этом разовьется также и анафилактический шок. Таким образом, правильнее говорить, что феномен Артюса-Сахарова - это не местная анафилаксия, а местное проявление общей аллергизации организма.

В патогенезе данного феномена важную роль играет образование избыточного количества антител при одновременной диффузии антигена в стенку сосудов, что приводит к формированию больших иммунных комплексов, которые при их локальной преципитации провоцируют воспалительную реакцию. В противоположность реакциям 1-го типа, опосредуемым IgE, которые начинаются непосредственно после антигенной агрессии, повреждения тканей при феномене Артюса-Сахарова достигают максимума через 4-10 часов после разрешающей инъекции, когда можно наблюдать зону геморрагического отека с последующим некрозом. В этой зоне с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии можно обнаружить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осевший на стенке сосудов (чаще всего - венул).

У человека аллергические реакции этого типа могут возникнуть при неоднократном введении в одно и то же место лекарственных препаратов (т.н. «ягодичные реакции»).