16. Злокачественные опухоли – определение понятия. Регуляция митотического цикла клетки и его нарушение при малигнизации ткани.

Злокачественная опухоль - это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеточных элементов без явлений их созревания. Особое значение для опухоли имеет то, что в перерожденных клетках происходят глубокие нарушения в обмене некоторых биологически активных веществ, оказывающих прямое влияние на процессы клеточного деления. Речь идет о кейлонах.

В 1964 г. Баллох и Лоуренс, изучая реакцию ткани на повреждение, открыли химическое вещество естественного происхождения, названное имикейлоном, которое останавливало рост клеток, влияя на цикл клеточного деления. Этот цикл можно представить состоящим из следующих фаз: фазы подготовки клетки к синтезу ДНК, фазы синтеза клеточной ДНК, фазы подготовки к митозу и фазы митоза. Когда этот цикл завершен и образовались новые клетки, в них начинается такой же цикл. Кейлоны влияют на две фазы этого цикла: на фазу подготовки клетки к синтезу ДНК и на фазу подготовки к митозу. Прерывая клеточный цикл в этих фазах, кейлоны приводят клетку в состояние «митотического покоя»: такая клетка перестает делиться. Другими словами, кейлоны обладают антимитотическим действием. Предположительно, один из механизмов действия кейлонов сводится к следующему. Они активируют репрессор митоза, то есть белок, который блокирует синтез матричной РНК. В отсутствии кейлона этот белок неактивен, матричная РНК синтезируется, и происходит митоз. Если же кейлон активирует репрессор, то процесс митоза произойти не может. Дело заключается в том, сама по себе молекула репрессора не может проникнуть через ядерную мембрану, а в соединении с молекулой кейлона проникает.

16. Понятие об атипизме. Виды атипизма.

Совокупность характерных признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста, носит название атипизм. Различают следующие виды опухолевого атипизма.

Морфологический атипизм. Для злокачественных опухолей характерен как клеточный, так и тканевой атипизм. Первый заключается в необычной величине, форме и строении опухолевых клеток. При их разрастании отмечается омоложение клеток, возврат их структуры к наиболее примитивной, эмбриональной организации. Как правило, опухолевые клетки имеют значительно большую, нежели нормальная, величину и нетипичную для клеток данной ткани форму. Если, например, клетки кубического эпителия в норме выглядят на срезах квадратными, то клетки опухоли, развившейся из кубического эпителия, могут иметь круглую, овальную или неправильную форму. Ядра этих клеток огромные, уродливой формы, с изрезанными границами и неравномерно распределенным по нуклеоплазме хроматином; в них гораздо чаще, нежели в нормальных клетках, происходят митозы. Нередко встречаются многоядерные клетки. Количество хромосом в опухолевых клетках значительно увеличено (описаны случаи, когда их число превышало 500).

Как уже указывалось в главе «Патофизиология клетки», в опухолях наблюдаются глубочайшие изменения клеточных мембран.

Явления клеточного атипизма могут быть выражены в опухолевой ткани в различной степени: в одних случаях они видны под световым микроскопом, в других для их обнаружения требуется электронный микроскоп, иногда морфологические изменения можно выявить лишь цитохимическими методами.

Кроме клеточного, у злокачественных опухолей отмечается также и тканевой атипизм, выражающийся в нарушении нормальных взаимоотношений паренхимы и стромы тканей. Например, в липосаркомах отмечается абсолютно бессистемное чередование жировой и соединительной ткани, в опухолях желез секреторная ткань может быть разбросана в виде островков, вне связи с другими аналогичными элементами.

Если морфологический атипизм опухоли выражен слабо, то опухоль по своему строению напоминает ту ткань, из которой развивается; такие опухоли носят название гомотипических или гомологических. Если же атипизм выражен сильно и нельзя точно сказать, из какой ткани развилась опухоль, то эту опухоль характеризуют как гетеротипическую или гетерологическую.

Метаболический атипизм. Наиболее ярким нарушением тканевого метаболизма в опухолях является то, что в них процессы анаэробного расщепления углеводов преобладают над процессами их аэробного превращения. Для нормальной ткани характерен эффект Пастера: кислород тормозит процессы анаэробного расщепления углеводов, что обусловлено тем, что аэробное окисление углеводов в 19 раз в энергетическом отношении выгоднее, чем анаэробное. Поэтому, если ткань имеет возможность окислять углеводы аэробным путем, то анаэробный путь блокируется. В опухолевой же ткани эффект Пастера отсутствует: анаэробное расщепление углеводов не только идет в присутствии кислорода, но и превалирует над аэробным. Этот тип обмена веществ характерен для эмбриональных клеток: в них также преобладает анаэробное расщепление углеводов, которое идет очень интенсивно, и высвобождающаяся энергия, как и в опухолях, расходуется на обеспечение пластических процессов. В связи с резким усилением анаэробного превращения углеводов в опухолевой ткани накапливается значительное количество молочной кислоты. что приводит к локальному ацидозу.

Иммунологический атипизм. Этот вид атипизма заключается в том, что в опухолях появляются белки, являющиеся носителями чуждой для организма генетической информации, то есть антигены. Подробнее иммунологический атипизм будет рассмотрен ниже в разделе, посвященном иммунологии опухолей и противоопухолевому иммунитету.

16. Особенности изменений клеточных мембран в злокачественных опухолях.

 организме, пораженном опухолевой болезнью, резко извращен и липидный обмен. Значительно повышается утилизация тканями свободных жирных кислот, а вследствие этого усиливается липолиз и больной худеет. Кроме того, интенсифицируется перекислое окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают мембраны, в том числе и мембраны эритроцитов, что приводит к их гемолизу, а следовательно, и к малокровию.

В опухолях нарушается и электролитный обмен: в частности, происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия.

16. Этиология злокачественных опухолей.

См 80

На протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Многие из этих теории теперь имеют лишь исторический интерес. В настоящей главе будут представлены лишь те гипотезы, которые и сейчас не потеряли своей актуальности и сочетаются как с клиническими наблюдениями, так и с экспериментальными данными.

Наиболее ранней является принадлежащая Вирхову, уже упоминавшаяся выше воспалительная теория опухолевого генеза. Как уже говорилось, она может быть принята в той части, которая касается значения хронических пролиферативных воспалительных процессов как предраковых состояний.

Несколько позже Вирхова его соотечественник Конгейм выдвинул теорию эмбриональных зачатков. Конгейм считал, что в процессе эмбриогенеза некоторые клетки или группы клеток могут «заблудиться» и попасть в совершенно другой орган. Другими словами, произойдет их дистопия, то есть неправильное расположение. Эти «заблудившиеся» клетки могут существовать в организме всю жизнь и ничем себя не проявлять, а иногда они могут начать бурно размножаться и дать основу возникновения злокачественной опухоли.

Гипотеза Конгейма вполне применима к опухолям-уродствам: тератомам и гамартомам. Кроме того, как будет показано далее в разделе, связанном с иммунологией опухолей, такой «эмбриональный» генез опухолей не может быть исключен и в ряде других случаев.

Одной из важнейших концепций этиологии злокачественных опухолей является теория химического канцерогенеза.

Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 г., когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.

Причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1908 г., когда японские ученые, Ямагива и Ишикава, показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов.

Сейчас выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов,метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и А. X. Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.

Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация, ультрафиолетовое излучение, озон и др.

В изучении опухолей важнейшей датой является 1911 г., когда Роус впервые произвел перевивку злокачественных опухолей у птиц бесклеточным фильтратом опухолевой ткани, то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований. Однако в первые годы после этого открытия опыты Роуса не привлекли достаточного внимания и их вспомнили лишь в 1939 г., когда Биттнер описал так называемый фактор молока.Было обнаружено, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. С тех пор было обнаружен ряд опухолей животных, которые можно перевить бесклеточным фильтратом опухолевой ткани. Однако пока обнаружены лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека:вирус Эпштейн-Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папиломмы.

Приведенные выше теории посвящены этиологии злокачественных опухолей. Что же касается их патогенеза, то здесь наиболее приемлемой является мутационная теория, одинаково подходящая и к химическому, и к физическому, и к вирусному канцерогенезу.

Согласно этой теории химический или физический фактор является канцерогенным лишь в том случае, если он приводит к деполимеризации молекулы ДНК. В этом случае образуются отдельные группы нуклеотидов, которые затем, в силу способности ДНК к самосборке, рекомбинируются в новую молекулу ДНК. в которой могут быть закодированы и новые наследственные свойства, в том числе и способность к безудержному росту и размножению клетки без явлений ее созревания. Принципиально этот процесс можно представить следующим образом.*****shem27

Что же касается вирусного канцерогенеза, то здесь также происходит мутация. Вирус либо «встраивается» в молекулу ДНК, либо «переписывает» на нее свою информацию, после чего данная клетка начинает воспроизводить себе подобные согласно уже не своему генетическому коду, а в соответствии с генетическим кодом данного вируса. Так как вирус - внутриклеточный паразит, и клетка представляет для него питательную среду, его код обеспечивает беспредельное размножение клеток, то есть задает программу безудержного создания питательной среды для вируса. В связи с изложенным можно предположить объяснение и тому факту, что пока не установлено ни одного вируса, вызывающего опухоль у человека. Поскольку вирус играет лишь роль «пускового толчка» в канцерогенезе, он, «встроившись» в молекулу ДНК или же «переписав» на нее свою информацию, далее уже может не быть обнаруженным.

16. Общий патогенез злокачественного роста.

См 79