ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Общая нозология

1. Понятие о реактивности и классификация её форм.

Реактивность организма – это совокупность его видовых, половых, возрастных, конституциональных и индивидуальных особенностей, определяющих характер его реагирования, как на физиологические, так и на патогенные факторы.

1. Видовая. (определяется совокупностью особенностей, присущих данному конкретному виду организмов и обуславливает характер их реагирования на соответствующие факторы внешней среды. Наиболее яркий пример видовой реактивности выявляется в классическом эксперименте при попытке вызвать столбнячную интоксикацию у холоднокровного животного, например, у лягушки. У холоднокровных, несмотря на наличие всех компонентов, участвующих в столбнячной интоксикации (столбнячный токсин, вставочные нейроны, дыхательная мускулатура), столбняк не развивается. Это связано с видовыми особенностями животных. Определенными воздействиями видовую реактивность можно «расшатать», для чего следует поставить организм в условия, с которыми он в процессе эволюции не сталкивался. Так, например, у лягушек все же можно вызвать классический столбняк, если их после введения токсина содержать в термостате при температуре +37° С)

2. Половая. (Анатомические, физиологические и метаболические характеристики женского и мужского организмов определяют и существенные различия их реактивности. Мужчины чаще, чем женщины, болеют инфарктом миокарда, а женщины, даже с обширным инфарктом миокарда, никогда не умирают от кардиогенного шока, в то время как летальность от этого осложнения ишемической болезни сердца у мужчин достигает 80%. Женщины чаще, чем мужчины, страдают желчно-каменной болезнью и тромбофлебитом вен нижних конечностей. Самым убедительным фактом, свидетельствующим о различии реактивности мужского и женского организма, является то, что в среднем женщины живут дольше мужчин на 6-8 лет.

3. Возрастная. (Четыре периода в жизни человека, когда его реактивность, по отношению к целому ряду как физиологических, так и патогенных влияний, резко различается: детский, пубертатный, зрелый возраст и период старения. На протяжении этих четырех периодов, составляющих жизнь, в организме происходит следующее - меняется соотношение между процессами ассимиляции и диссимиляции; уровень функционирования структур организма (гиперфункция нормальная функция, гипофункция); восприятие, трансляция, накопление, считывание, обработка и реализация информации; способность организма к адаптации. Детский период (от 0 до 7 лет) можно характеризовать следующими типичными только для него процессами: 1) наличием врожденного (трансплацентарного) иммунитета. 2) большей степенью адаптации к ряду инфекционных заболеваний - к так называемым детским инфекциям (корь, скарлатина, дифтерия, краснуха, ветряная оспа и др.) 3) преобладанием процессов ассимиляции над процессами диссимиляции, то есть превалированием процесса синтеза белков над процессами их распада, накоплением в организме запасов гликогена и жира. 4) гиперфункцией ряда органов и систем 5) в детском возрасте осуществляется становление механизмов, отвечающих за все информационные процессы, в связи с чем нарушение их формирования может стать базисом развития ряда тяжелых отклонений от нормы не только в детском, но и в более зрелом возрасте. Для пубертатного периода (8-16 лет) главной характерологической особенностью является то, что в это время в организме происходят поистине гигантские перестройки. Формируется сексуальный статус; достигший максимальных размеров тимус начинает быстро инволюционировать, что, с одной стороны, определяет герминативную способность, а с другой -состояние иммунной защиты; окончательно стабилизируются системы, связанные с информационным процессом, что определяет степень адаптации организма. Как и всякая перестройка, пубертатный период относится к группе высокого риска, поскольку любой «сбой» в это время может определить развитие серьезных патологических процессов в дальнейшем.)

4. Конституциональная. (В клинике чаще других применяется классификация, данная выдающимся отечественным терапевтом И. А. Черноруцким, который в основу подразделения людей на конституциональные типы положил некоторые физические параметры, соотношение продольных и поперечных размеров тела, строение и объем грудной клетки, количество жира.Согласно этим параметрам И. А. Черноруцкий подразделил всех людей на три типа: нормостеников, астеников и гиперстеников. Нормостеники - это пропорционально сложенные люди с умеренным количеством жировой ткани, имеющие достаточный объем грудной клетки.Астеники - люди с преобладанием продольных размеров над поперечными. Для них характерна узкая и вытянутая грудная клетка и малое количество жировой ткани. Гиперстеники - люди с преобладанием поперечных размеров над продольными, широкой и короткой грудной клеткой, высоким стоянием диафрагмы, увеличенным количеством жировой ткани.Несмотря на кажущуюся на первый взгляд примитивность этой классификации, она затрагивает важнейшие особенности организма: уровень легочной вентиляции (то есть уровень газообмена), интенсивность липидного (и связанного с ним углеводного и энергетического) метаболизма. соотношение процессов ассимиляции и диссимиляции.)

5. Индивидуальная. (Свойственен каждому отдельному организму и определяется всем комплексом особенностей, свойственных перечисленным выше ее типам, а также индивидуальными генетическими и приобретенными в течение жизни характеристиками).

2. Понятие о патогенном раздражителе.

Патогенный раздражитель – это фактор, являющийся неадекватным (непривычным, чрезвычайным) для организма и выводящий его из состояния здоровья. (Данный раздражитель по какой-либо причине не соответствует уровню тех реакций организма, которые обеспечивают ответ, находящийся в пределах физиологической регуляции функций, вследствие чего развивается патологический процесс). Неадекватным может стать по следующим причинам: 1) если он по своему количеству превосходит физиологические возможности организма, 2) если воздействует на организм с непривычной для последнего частотой, 3) если состояние индивидуальной реактивности организма приводит к восприятию данного фактора как патологического.

3. Определение понятия болезнь. Стадии болезни и их патофизиологический анализ.

Болезнь - это качественно новое состояние организма, возникающее при воздействии на него патогенного раздражителя, проявляющееся в нарушении равновесия организма с окружающей средой (для человека -и со средой социальной) и приводящее к снижению его работоспособности. Особенности процесса болезни:

1. Сужение диапазона колебаний функции

2. Уменьшение объема функциональных резерва

3. Наличие жестких связей между функциями

Это приводит к снижению адаптации к изменению условий функционирования.

Периоды и исходы болезни (на примере инфекционных заболеваний):

1. Период предболезни (создаются условия для развития заболевания)

2. Инкубационный период - время, проходящее между моментом воздействия на организм патогенного фактора и появлением первых симптомов заболевания. Во время латентного периода происходит истощение первичных саногенетических механизмов. В случае развития инфекционного заболевания этот период носит название инкубационного и связан не только с перенапряжением саногенетических механизмов, но и с накоплением возбудителя.

3. Продромальный период — период появления неспецифических симптомов, свидетельствует о том, что первичные саногенетические механизмы уже не в состоянии обеспечить защиту организма, и заболевание развивается.

4. Период разгара болезни (В период разгара болезни в процесс включаются вторичные саногенетические механизмы, и от их противоборства с механизмами патогенеза зависит исход заболевания) Исход: смерть, осложнения, выздоровление: Полное, Неполное (характеризуется преобладанием саногенетических механизмов над патогенетическими, постепенным исчезновением симптомов заболевания, нормализацией нарушенных функций.)

Разделы учения о болезни:

1. Нарушения реактивности

2. Этиология

3. Патогенез

4. Саногенез

4. Патофизиологический анализ периодов болезни. ( = 3)

5. Определение понятия «саногенез» и классификация саногенетических механизмов.

это динамический комплекс защитно-приспособительных механизмов физиологического и патофизиологического характера, развивающийся в результате воздействия на организм чрезвычайного раздражителя, функционирующий на протяжении всего патологического процесса (от предболезни до выздоровления) и направленный на восстановление нарушенной саморегуляции организма.

Механизмы саногенеза:

• Первичные (физиологические)— направлены на предотвращение, существуют в здоровом организме и лишь при воздействии на организм чрезвычайного раздражителя развиваются.

1. адаптационные – приспосабливающие к нормальному функционированию при воздействии на него чрезвычайного раздражителя.

2. защитные – препятствующие проникновению в организм патогенного агента, или разрушающие его, или выводящие из организма до развития патологического процесса.

3. компенсаторные – процессы восполняющие функцию, нарушенную патогенным агентом, и не дающие появиться патологическому процессу.

• Вторичные (патофизиологические)- возникают в процессе развития патологи

  1. Защитные – механизмы локализации, разрушения или выведения из организма проникшего патогенного агента.

  2. Компенсаторные – механизмы восполнения нарушенных в результате патологического процесса функций.

  3. Терминальные (экстремальные) – вступают в действие на заключительном этапе и развиваются в результате наступающих в критических состояниях грубых нарушений структуры и функции органов и тканей.

6. Единство и противоположность механизмов пато- и саногенеза в динамике патологического процесса. Причины взаимного перехода этих механизмов.

Саногенетическая роль патогенетических механизмов - это отражение высочайшей способности приспособления организма к окружающей среде. Пример: У больных с серповидно-клеточной анемией наряду с нормальными гемоглобинами А, А2 и F имеется патологический гемоглобин S, восстановленная форма которого обладает значительно меньшей растворимостью, чем у нормальных гемоглобинов. В результате в венозной части капиллярного русла, где парциальное давление кислорода резко снижается, гемоглобин переходит в полукристаллическое состояние и принимает форму так называемых тактоидов, имеющих вид полумесяца. Это приводит к искажению формы эритроцитов (вид серпа), их разрушению и возникновению тяжелой гемолитической анемии. Однако, если концентрация гемоглобина S в крови не превышает 45% от общего количества гемоглобинов, указанные изменения произойдут только в том случае, если во вдыхаемом воздухе резко уменьшится парциальное давление кислорода (восхождение в горы, ныряние и т.д.). В обычных же условиях это заболевание сводится к бессимптомному носительству гемоглобина S. Серповидно-клеточная анемия широко распространена в так называемом «малярийном» поясе Земли, причем замечено, что болеющие ею обладают повышенной устойчивостью к малярийному плазмодию. Дело заключается в том, что возбудитель малярии требует для своего развития большого количества кислорода, в связи с чем в эритроцитах, в которых находится плазмодий, развивается гипоксия. В этих условиях происходит выпадение гемоглобина в виде тактоидов, эритроциты гибнут, а вместе с ними погибают и возбудители малярии. Таким образом, в данном случае налицо наследственно закрепленная саногенетическая роль патогенетического механизма. ( так же смотреть 5 вопрос)

ПРИЧИНЫ ПЕРЕХОДАСАНОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ: 1)реакция защитных систем не на причину, а на одно из следствий воздействия патогенного фактора, 2) недостаточная дифференцированность

механизмов саногенеза, 3) «паразитная» компенсация, 4) локальное развитие саногенетических механизмов, 5) генетически детерминированная неполноценность защитных механизмов

7. Роль нарушений биоритмов организма в развитии патологических процессов. Понятие о десинхронозе.

Хронобиология - наука, имеющая собственную, весьма специфическую терминологию. Поэтому для того, чтобы далее можно было бы свободно оперировать принятыми в этой науке терминами, следует даль определение наиболее важных из них.

Биологический ритм - ритм живого организма, периодический компонент в биологической временной организации.

Период - интервал времени, в течение которого изменяющаяся величина совершает один полный цикл своего изменения. Период обратно пропорционален частоте ритма.

Мезор - средний уровень исследуемого показателя за один цикл.

Амплитуда - половина разности между максимальным и минимальным значениями или разность между максимальным (минимальным) значением и мезором.

Акрофаза - максимальное отклонение амплитуды биоритма от мезора.

Виды биоритмов: Околосекундные (с периодом около 1 секунды). Примером такого ритма является циклическая активность сердца, заключающаяся не только в периодической смене систолы и диастолы, но и в циклическом протекании биохимических и биофизических процессов в миокарде.

Околоминутные (с периодом около 1 минуты). К биоритмам этого типа относятся, например, циклические изменения электрической активности головного мозга, регистрируемые на электроэнцефалограмме.

Околочасовые (с периодом около 1 часа), как, например, ритм желудочной моторики.

Ультрадианные (с периодом 3-20 часов), как например, динамика общего билирубина и трансаминазы в сыворотке крови.

Циркалианные (с периодом от 22 до 28 часов). Эти биоритмы называют еще околосуточными. Это - главные биоритмы организма. Для организма в целом и для деятельности практически всех его органов и систем характерны циркадианные ритмы.

Инфралианные (с периодом 28-96 часов).

Околонедельные (с периодом 4-10 дней).

Околомесячные (с периодом 25-35 дней), например, менструальный цикл.

Окологодичные (с периодом 1 год ±1 месяц).

Многолетние (с периодом около 4, 11, 100 лет). Эти биоритмы связаны с солнечной активностью и характерны не только для отдельных организмов (а столетний цикл для него вообще не может быть характерным), но и для целых популяций, поколений, социальных и исторических процессов. К этим ритмам следует отнести и обнаруженные Н. Я. Пэрна семилетние циклы активизации творческой активности.

Регуляция биоритмов: Сложная констелляция биоритмов различной длительности имеет внутреннюю и внешнюю регуляцию.

Внутренняя регуляция биоритмов определяется функционированием так называемых биологических часов.

Согласно современным представлениям в организме действуют биологические часы трех уровней.

Первый уровень связан с деятельностью эпифиза. Вообще функция этой железы пока представляет собой одну из загадок организма. Точно известно лишь то, что эпифиз тормозит деятельность половых желез и, по-видимому, оказывает влияние и на другие эндокринные органы. Деятельность эпифиза имеет четко выраженную циклическую динамику: он активно воздействует на указанные органы внутренней секреции днем и слабее -ночью. Этим, скорее всего, обуславливается усиление сексуальной активности в темное время суток. В эксперименте было также показано, что разрушение эпифиза ведет к «стиранию» многих биоритмов. К таким же изменениям приводит нарушение связей эпифиза со зрительным нервом. По-видимому, получая через зрительный анализатор информацию о суточном времени, эпифиз осуществляет функцию биологических часов.

Второй уровень биологических часов связана с супраоптической частью гипоталамуса, который с помощью так называемого субкомиссурального тела имеет связи с эпифизом. Через эту связь (может быть и гуморальным путем) гипоталамус получает «команды» от эпифиза и регулирует биоритмы далее. В эксперименте было показано, что разрушение супраоптической части гипоталамуса ведет к нарушению биоритмов.

Третий уровень биологических часов лежит на уровне клеточных и субклеточных мембран. По-видимому, какие-то участки мембран обладают хронорегуляторным действием. Об этом косвенно свидетельствуют факты о влиянии электрических и магнитных полей на мембраны, а через них и на биоритмы.

Это - лишь схематичное представление о различных уровнях биологических часов. Не исключено, что ряд промежуточных звеньев «часового механизма» может лежать и в других органах, в частности, в различных отделах нервной системы. Так, например, английскими хронобиологами были поставлены весьма интересные эксперименты на тараканах, обитающих в Англии, и на привезенных из Австралии. Циркадианные ритмы этих двух групп насекомых по времени наступления акрофаз были диаметрально противоположными. Насекомым производилась перекрестная трансплантация подглоточных нервных ганглиев, что приводило к диаметрально противоположному по сравнению с исходным фоном изменению циркадианных ритмов.

Внешняя регуляция биоритмов связана с вращением Земли вокруг своей оси, с движением Земли по околосолнечной орбите, с солнечной активностью, изменениями магнитного поля Земли и рядом других геофизических и космических факторов.

Установлено, что на характер биоритмов влияет периодическая смена дня и ночи, причем это влияние не связано только с освещенностью. поскольку не отмечалось существенного изменения околосуточных биоритмов в условиях постоянной освещенности. Интересные данные были получены спелеологами. Во время длительного пребывания в подземных пещерах вначале отмечалось удлинение периода циркадианных биоритмов до 48-52 часов. Однако через 3-4 недели пребывания под землей период этих биоритмов начинал укорачиваться и к концу трехмесячного срока становился равным 28 часам.

Выраженное влияние на биоритмы оказывает магнитное поле Земли. В эксперименте перелетные птицы помешались в экранированные от воздействия магнитного поля помещения. Эти птицы теряли ориентацию по странам света и у них наблюдалось нарушение циркадианных биоритмов.

И, наконец, весьма существенно на биоритмы влияет изменение солнечной активности, что, как уже упоминалось, было показано А. Л. Чижевским и нашло свое подтверждение в многочисленных последующих исследованиях других ученых. Так, например, сотрудниками кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов было показано, что магнитная буря, связанная со «штурмовым» повышением солнечной активности, практически «стирает» биоритмы. Согласно данным С. И. Рапопорта с соавторами магнитные бури угнетают у больных с ишемической болезнью сердца продукцию мелатонина эпифизом. Поскольку мелатонин является сильнейшим антиоксидантом и иммуномодулятором, снижение его продукции во время магнитных бурь может весьма существенно повлиять на состояние реактивности организма.

Говоря о влиянии гелио-геомагнитных флюктуаций на организм, необходимо вкратце остановиться на одной, весьма интересной гипотезе - так называемой гипотезе «волновых пакетов».

Ее главное положение заключается в том, что Земля, когда она представляла собой газовый шар, подвергалась электромагнитным воздействиям из Космоса. Эти воздействия вызывали в различных участках газового шара колебания молекул и атомов, зависящие по своим характеристикам от интенсивности и характера электромагнитного воздействия. В дальнейшем, когда Земля отвердела, все как неорганические, так и органические процессы (в том числе и формирование живых организмов) восприняли ритм этих первичных колебаний, возникших под влиянием космических электромагнитных воздействий. Вызванные флюктуации атомарных групп в молекулах ДНК определили и базальные биоритмы организмов. Поэтому биологические ритмы людей связаны с регионом, в котором они родились.

Естественно, это всего лишь гипотеза. Однако многочисленные данные свидетельствуют о том, что различные патологические процессы имеют особенности, типичные для тех или иных регионов Земли. В качестве примера можно привести следующие наблюдения. В Центральной России заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) значительно возрастает в зимний период, в то время как в Восточной Сибири подъем этой заболеваемости отмечается летом. И это зависит не только от климатических условий, так как на севере европейской части России, где климат скорее соответствует сибирскому, нежели тому, который характерен для центра европейской части России, особенности заболеваемости ИБС практически такие же, как и в Московской области.

Десинхронизацией называется состояние, характеризующееся рассогласованием внутрисистемных или межсистемных ритмов, ранее синхронизированных. В основе десинхронизации лежит рассогласование существующих в норме периодов и фаз ритмов организма и внешней среды (внешняя десинхронизация) и фазовых взаимоотношений ритмов внутри организма (внутренняя десинхронизация).

Десинхронозы подразделяются на острые и хронические.

Острый десинхроноз возникает при экстренном рассогласовании датчиков времени и ритмов организма. Например, при перелете, когда пересекается несколько часовых поясов, возникает нарушение взаимоотношения фаз ритма «сон-бодрствование». Острый десинхроноз развивается также при действии различных по своей природе стресс-факторов: интоксикации, перегревании, переохлаждении, перетренировке и др. В случае, если воздействие фактора, вызвавшего острый десинхроноз, не прекращается, развивается хронический десинхроноз.

Выделяют следующие виды десинхронозов:

- явный (выраженные субъективные и объективные нарушения функционирования организма),

- скрытый (нарушения циркадианной ритмики можно выделить только при обследовании);

- тотальный (расстройство ритмики проявляется в большинстве звеньев циркадианной системы);

- частичный (изменения циркадианных ритмов локализованы в рамках одного органа или системы).

Наиболее тяжелая степень десинхроноза - асинхроноз - несовместима с жизнью.

Причины десинхроноза могут быть следующие:

- рассогласование между суточными стереотипами организма и реальным временем, возникающее при трансмередиональных перелетах;

- орбитальные и межпланетные космические полеты;

- длительное рассогласование ритма «сон-бодрствование» при сменной и ночной работе;

- изменение параметров действующих геофизических датчиков времени;

- действие различных стресс-факторов.

Патофизиология клетки

8. Роль лизосом в развитии патологических процессов.

Лизосомы представляют собой внутриклеточные включения, содержащие ферменты, относящиеся в основном к классу кислых гидролаз. Установлено, что одна лизосома может содержать около 70 ферментов. Если мембрана лизосом полностью разрушится и все содержащиеся в них ферменты выйдут в цитоплазму, клетка подвергнется самоперевариванию и погибнет.

Не менее важную роль лизосомы играют в динамике патологических процессов. При воспалении ферменты лизосом дают толчок целому ряду реакций, лежащих в основе развития альтерации, экссудации и пролиферации.

Повреждение лизосом является важным звеном в процессе развития шока. При резком повышении проницаемости их мембран происходит выход ферментов лизосом в цитоплазму, аутопереваривание клеток (в том числе и гладкомышечных элементов сосудистой стенки), что вызывает катастрофическое падение артериального давления и смерть (так называемые необратимые формы шока).

Установлена важная роль лизосом в процессах канцерогенеза. Показано, что лизосомы могут накапливать в себе канцерогенные вещества, а затем выпускать их в клетку, создавая там очень высокую концентрацию этих веществ и начиная тем самым процесс малигнизации.

9. Лизосомные болезни. Патогенез, основные проявления.

Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом - внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов. Проявляются прогресирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена, гликозаминогликанов (мукополисахаридов) ) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы , мукополисахаридозы .

Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:

1) в тканях накапливаются сложные липиды, структурным компонентом которых является церамид ;

2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;

3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах , необходимого для гидролиза липида;

4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова. С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные методы диагностики данных заболеваний. Стало возможным также выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие этих заболеваний, и определять сфинголиподистрофию у плода.

10. Этиология и патогенез болезней накопления. Профилактика болезней накопления.

Эти заболевания связаны с генетически обусловленными дефектами лизосом, снижением или потерей активности того или иного лизосомного фермента и, как следствие этого, с накоплением сначала в лизосомах, а затем и в клетке в целом балластных, неутилизируемых веществ. Заболевания поражают в основном нервную и мышечную ткани, приводя к развитию тяжелейших дефектов этих двух систем. Процесс очень быстро прогрессирует и неизбежно заканчивается летальным исходом.

В настоящее время различают три группы болезней накопления: 1) мукополисахаридоз, при котором сначала в лизосомах, а затем и в клетках происходит накопление мукополисахаридов; 2) сфинголипидоз, когда в нервной ткани накапливаются сфинголипиды; 3) муколипидоз, связанный с отложением кислых липидов. Необходимо отметить, что при этих заболеваниях в клетках откладываются не только указанные в названии болезней субстраты, но и вещества других химических классов.

Клинически болезни накопления можно подразделить на два типа: 1) с преимущественным поражением нервной системы; 2) с преимущественным поражением мышечной системы. Надо заметить, что и нервная, и мышечная система поражаются при обоих типах болезни в практически в равной степени, но клинически на первый план в одном случае выступают неврологические симптомы, а в другом - патология мышечного аппарата.

Болезни накопления с преимущественно неврологическими проявлениями объединены в группу, получившую общее название лейкодистрофии (дегенеративно-диффузный мозговой склероз). По своей сути - это генерализованная демиелинизация нервной системы, то есть потеря нервными волокнами их миелиновых оболочек. При сфинголипидозе в нервной ткани (как в центральной нервной системе, так и в периферических нервах) накапливаются сфинголипиды, поскольку лизосомы такого организма вследствие отсутствия ряда ферментов не могут расщеплять эти субстраты. При этом другие липиды из нервной ткани исчезают. Таким образом, резко нарушается и строение, и биохимизм нервной ткани, а это ведет к возникновению тяжелых неврологических и психических расстройств; такие дети рождаются с тяжелейшими пороками развития: параличами, идиотией или быстро прогрессирующей умственной отсталостью, с нарушением функции тазовых органов и т.д. Эта патология является чрезвычайно тяжелой и приводит к гибели ребенка, как правило, в течение первых двух лет внеутробной жизни.

Вторая группа болезней накопления, в основе которых лежит главным образом нарушение расщепления мукополисахаридов, приводит к генерализованному гликогенозу, то есть к нарушению утилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках. Вследствие этого глубоко нарушаются процессы выработки энергии, причем наиболее существенно страдает мышечная система. У части больных явления дегенерации мышечного аппарата весьма выражены уже в момент рождения, они быстро прогрессируют, и такой ребенок погибает при явлениях нарастающей мышечной слабости, атрофии мышц и идиотии. У другой части пациентов болезнь протекает гораздо медленнее. Сразу после рождения единственным симптомом заболевания является некоторая мышечная слабость, проявляющаяся в течение 3-5 недель постнатального развития. Затем эти симптомы исчезают, и ребенок растет и развивается внешне нормально. Но в возрасте 9-10 лет, а у некоторых детей в возрасте полового созревания. вновь начинает проявляться нарастающая мышечная слабость и атрофия мышц. Одновременно отмечается снижение интеллекта, которое в дальнейшем трансформируется в тяжелейшее слабоумие. Затем присоединяется расстройство функции внутренних органов, и пациент погибает. Следует заметить, что при некоторых формах этой болезни гликоген накапливается не только в мышцах и нервной системе, но и в печени.

Болезни накопления, связанные с дефектами лизосомного аппарата, неизлечимы, а возможность их медленного развития на протяжении многих лет делает эту форму патологии особенно тяжелой не только для самого больного, но и для его родителей и родственников. В связи с этим исключительно важное значение приобретает своевременная пренатальная (дородовая) диагностика лизосомных болезней. Это можно сделать с помощью тщательного собирания анамнеза у беременных женщин, их широкого биохимического обследования на возможное наличие дефекта того или иного фермента. Проводят также биопсию печени и под электронным микроскопом ищут в гепатоцитах лизосомы, «перегруженные» различными субстратами. Если такие лизосомы находят, то прибегают к немедленному исследованию околоплодных вод путем пункции плодного пузыря. Если в клетках, которые находятся в околоплодных водах, устанавливают наличие «перегруженных» соответствующими субстратами лизосом, то немедленно прибегают к прерыванию беременности.

11. Роль нарушений структуры и функции клеточных мембран в развитии патологических процессов.

Если говорить о роли биомембран в клетке, то следует подчеркнуть, что коацерваты (белковые капли), которые плавали в первичном мировом океане на заре зарождения жизни, только тогда стали живыми организмами, когда они окутались мембраной, отделившей эти капли белка от окружающей среды. Именно в этот момент эволюции сформировалась внутренняя среда организма, которая могла существовать самостоятельно, независимо от изменения внешних условий. Формально жизнь возникла с образованием белка, фактически - с образованием биомембран. Биополимеры, то есть крупномолекулярные соединения, включающие в себя белки, оживают лишь тогда, когда они в необходимом порядке располагаются в пространстве и определенным образом взаимодействуют друг с другом. Основными биологическими структурами, обеспечивающими такое взаимодействие, и являются биомембраны.

В функции мембран также входят: контакты клеток друг с другом, транспорт в клетку кислорода, воды и питатетьных веществ, а из клетки - продуктов целлюлярного метаболизма, воды и углекислоты; ионный транспорт и выработка энергии; регуляция внутриклеточных метаболических процессов за счет действия локализованных в мембранах ферментов; генерация и передача электрических импульсов. Если свести воедино все эти многочисленные и многообразные функции биомембран, то можно сказать, что их главной задачей является поддержание гомеостаза клетки. Таким образом, биомембраны действительно являются основой жизни клетки, а их повреждение неизбежно вызовет целую цепь нарушений основных процессов жизнедеятельности клетки и приведет к развитию глубокой патологии.

Согласно современным представлениям, биомембраны состоят из бимолекулярного липидного слоя (в котором молекулы липидов ориентированы кнаружи полярными гидрофильными головками, а кнутри - неполярными гидрофобными хвостами) и белков, разбросанных по мембране без определенной ориентации.  Некоторые из этих белков погружены в липидный стой лишь незначительной частью, другие белки «прошивают» мембрану насквозь. По образному выражению, биомембраны представляют собой «белковые айсберги, плавающие в липидном море». Это сравнение верно в первом приближении, поскольку только часть белковых «айсбергов» свободно «плавает» в липидном субстрате. Другие белки фиксированы к липидной части мембраны. Характер связей отдельных белков с липидной частью биомембраны также является различным для разных белковых молекул. Молекулы, составляющие липидный бислой, находятся в постоянном движении, осуществляя как обмен липидными молекулами между слоями (так называемый «флип-флоп»), так и перемещение их внутри одного слоя («чехарда»). Последняя протекает во много раз быстрее, чем «флип-флоп». Меняют свои места и белковые молекулы. Таким образом, биомембрана представляет собой подвижную биологическую систему. Однако подробное ознакомление со структурой и функциями биомембран относится к области биофизики и биохимии, поэтому, заканчивая экскурс в так называемую мозаичную теорию строения биомембран, перейдем к вопросам, связанным с их патологией.

Можно выделить, по крайней мере, пять «точек приложения» действия патогенного агента к биомембранам.

Липидный бислой. Поскольку значительную часть мембран составляют липиды, воздействие патогенного агента именно на этот компонент может привести к развитию глубокой патологии биомембран.

Некоторые липиды обладают способностью «встраиваться» в биомембраны и от химической структуры этих «встроенных» липидов может зависеть дальнейшая судьба биомембраны. Липиды, входящие в мембрану, имеют два неполярных «хвоста», то есть две молекулярные цепочки. Одноцепочечные липиды обычно не синтезируются клеткой в большом количестве, так как они, подобно детергентам, разрушают мембраны. Яд некоторых змей содержит одноцепочечный липид лизолицетин. В его присутствии происходит распад клеточных мембран, что является одной из причин смерти при змеином укусе.

Исключительно важным регулятором состояния клеточных мембран является холестерин, который «уплотняет» жидкие мембраны и «разжижает» более плотные. Кроме того, он может выполнять роль своеобразного мембранного амортизатора: одна молекула холестерина, вклиниваясь между двумя липидными молекулами мембраны, блокирует передачу двигательного импульса от одной липидной цепи к другой. При атеросклерозе в крови резко возрастает содержание холестерина и интенсивность его проникновения в клетки сосудистой стенки. «Встраиваясь» в мембраны клетки, холестерин, в случае его присутствия в избыточном количестве, может нарушить нормальную функцию клеточных мембран.

Воздействуя малыми количествами жирорастворимых витаминов А и E на лизосомные мембраны, можно резко повышать их проницаемость, так как эти витамины также «встраиваются» в оболочки лизосом. Аналогичным действием обладают и свободные жирные кислоты. При избыточном накоплении в клетках этих продуктов может произойти выраженное повышение проницаемости лизосомных мембран, выход ферментов лизосом в цитоплазму с последующим аутолизом и гибелью клеток.

Приведенные три примера четко показывают, что воздействие чрезвычайного раздражителя на липидный компонент биомембран может привести к их глубокому повреждению и гибели клеток.

Мембранные белки. Белковые молекулы мембран, как уже отмечалось, не занимают постоянного положения в липидном бислое, хотя часть из них в этом слое фиксирована. При изменении функционального состояния клетки белковые молекулы могут менять свое местоположение, соединяться вместе или, наоборот, более равномерно распределяться по поверхности клетки. Этот механизм, в частности, играет важную роль в процессе фагоцитоза, когда под влиянием веществ, к которым у лейкоцитов имеется положительный хемотаксис, на одном из его полюсов образуются белковые «шапочки», состоящие из «сплывшихся» и соединившихся друг с другом молекул белка, причем эти «шапочки» во многом определяют дальнейшую динамику фагоцитарного процесса. Некоторые микробы выделяют вещества, соединяющиеся с белковыми молекулами биомембраны лейкоцитов, препятствуя тем самым образованию «шапочки» и тормозя процесс фагоцитоза. Именно белковые образования входят в состав так называемых рецепторов клетки, способных фиксировать на себе ряд необходимых для нее молекул. Повреждение этих рецепторов будет препятствовать проникновению в клетку веществ, необходимых для ее метаболизма, или же эти вещества, если они образуются внутри клетки, будут из нее усиленно вымываться, вследствие чего также может возникнуть патологическое перерождение клетки. Так, например, считают, что в результате повреждения мембранных рецепторов из клетки будут усиленно вымываться кейлоны - вещества, необходимые для торможения процесса клеточного деления. Такое вымывание кейлонов. по мнению ряда авторов, может способствовать появлению у клетки способности к безудержному росту и делению, то есть к ее озлокачествлению.

Плотность биомембран. Для того, чтобы клетка могла нормально функционировать, входящие в состав ее биомембраны липиды обязательно должны представлять собой жидкую пленку. Только в этом случае может быть обеспечено правильное функционирование мембранных белков и нормальное прохождение веществ через мембрану. Это также необходимо для нормальной работы ферментов, фиксированных на биомембранах. Если липиды становятся более плотными, то в момент их «затвердевания» активность ферментов начинает быстро падать.

Вязкость биомембран. Нормальная функция биомембран в значительной степени определяется их вязкостыо. По данным Л. Д. Бергельсона, в среднем вязкость нормальной мембраны должна соответствовать этому же показателю оливкового масла. Даже небольшие отклонения в данном параметре, например, приобретение биомембранами степени вязкости, соответствующей льняному маслу, уже означают патологию. Тем же автором и его сотрудниками было показано, что вязкость мембран клеток злокачественных опухолей меньше, чем в нормальных клетках.

Целостность биомембран. Целый ряд ферментов фиксирован на биомембранах и, соответственно, может выполнять свою функцию только в том случае, если наблюдается структурная целостность этих мембран. Другие ферменты, напротив, начинают проявлять свое действие только в том случае, если целостность мембран нарушена и ферменты перешли в свободное состояние. Таким образом, сохранность биомембран в весьма значительной степени определяет состояние их ферментной активности. Важность целостности мембраны для нормального течения процессов в клетке можно пояснить на следующем примере.

В мембранах клеток содержится фермент аденилатциклаза, играющий исключительно важную роль в нормальном течении внутриклеточного метаболизма. При активации аденилатциклазы происходит усиление образования в клетке циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, который образуется из АТФ. Циклический АМФ катализирует ряд внутриклеточных реакций, переводя многие ферменты из неактивной формы в активную, в результате чего начинают интенсивно идти те или иные биохимические процессы. Циклические нуклеотиды тесно связаны в своем метаболизме и с таким мощным регулятором деятельности клетки, каким являются простагландины. В связи с этим можно сказать, что повреждение клеточных мембран неизбежно сказывается на нормальном функционировании аденилатциклазы, вследствие чего нарушается выработка циклических нуклеотидов и простагландинов. Другими словами, повреждение клеточной мембраны может привести к резкому нарушению функции и даже к гибели клетки.

12. Патология клеточного ядра.

Мозгом» клетки является клеточное ядро. В нем располагаются макромолекулы ДНК, в которых закодирована внутриклеточная информация. Все процессы, протекающие в клетке, регулируются и направляются ядром. Несмотря на то, что роль ядра в жизни клетки стала ясна уже давно, и изучению этой органеллы посвящено очень большое количество работ, механизмы функционирования ядра еще далеко не выяснены, в частности, особенности транспорта различных веществ через нуклеолемму, роль последней в передаче информации от ядра к остальной части клетки и т.д.

Что касается патологии ядра, то можно сказать следующее: если гибнет ядро, то гибнет и клетка. Ядро может подвергаться патологическим изменениям, связанным с изменением коллоидно-осмотических взаимоотношений внутри клетки. При набухании ядра может произойти его разрыв (кариорексис), а при повышении осмотического и онкотического давления в цитоплазме - его сморщивание (пикноз), что также может вызвать в клетке ряд глубоких патологических изменений.

При электронной микроскопии патологически измененной клетки (или клетки, находящейся в состоянии повышенной функциональной активности) нередко отмечается следующая особенность: в ней происходит уменьшение количества хроматина, причем он начинает располагаться по периферии ядра в виде узкой темной полосы вдоль нуклеолеммы.  Это так называемая маргинация хроматина, свидетельствующая об интенсификации внутринуклеарных процессов. Ряд последовательных изменений происходит в ядре при апоптозе.

13. Изменения митохондрий при физиологических и патологических состояниях.

Клетки животных организмов содержат внутриклеточные органеллы - митохондрии, в которых происходит выработка энергии (у растений аналогами митохондрий являются хлоропласты). Поскольку энергия требуется для подавляющего большинства процессов, происходящих в клетке, любая перегрузка последней должна приводить к усилению выработки энергии вследствие гиперфункции митохондрий и, наоборот, повреждение митохондриального аппарата, сопровождающееся снижением уровня энергообразования, вызывает развитие глубокого повреждения клетки, нередко заканчивающегося ее гибелью.

Типовой реакцией митохондрий на перегрузку клетки является их набухание,  то есть увеличение в объеме (на трансмиссионных электронограммах, где изображение является одноплоскостным. этот феномен проявляется увеличением площади митохондрий). Набухание этих органелл связано с уменьшением в них количества АТФ, которая усиленно тратится при их гиперфункции, и с увеличением количества АДФ. которая образуется в результате отщепления от АТФ одной фосфатной группы. При этом мембранные и осмотические характеристики митохондрий меняются так, что в них начинает поступать больше воды, и они набухают. Эта типовая реакция является приспособительной, что связано со следующими закономерностями функционирования митохондрий. В них имеются перегородки (кристы), представляющие собой складки внутренней митохондриальной мембраны.  На поверхности этих крист располагаются элементы дыхательной цепи, по которой передаются электроны и атомы водорода (протоны). Этот процесс транспорта электронов и протонов по дыхательной цепи, идущий только при наличии кислорода, называется дыханием (окислением).

Параллельно с ним идет второй процесс - перенос неорганического фосфата на молекулу АДФ, вследствие чего образуется основной донатор энергии - АТФ. Этот процесс носит название фосфорилирования. Поскольку окисление и фосфорилирование связаны (сопряжены) друг с другом, весь процесс в целом носит название окислительное фосфорилирование. в динамике которого электроны и протоны не только транспортируются вдоль (по поверхности) митохондриальной мембраны, но происходит и их переход с одной поверхности мембраны на другую. Таким образом, процесс окислительного фосфорилирования зависит как от площади мембранной поверхности митохондрий, так и от ее целостности, а также от расстояния между энергообразующими комплексами. При набухании митохондрий кристы развертываются, вследствие чего энергообразующая поверхность митохондрий увеличивается, и выработка энергии возрастает. Поэтому набухание митохондрий и является адаптационно-приспособительной реакцией клетки, на которую возросла нагрузка и которая вынуждена гиперфункционировать.

Есть вещества (например, гиреоидные гормоны, свободные жирные кислоты и др.), которые нарушают связь между процессами дыхания и фосфорилирования, разобщают их, вследствие чего выработка энергии в митохондриях уменьшается и в них накапливается большое количество АДФ, что приводит к усилению поступления воды в митохондрии; они набухают, и выход энергии из них возрастает.

Однако любой приспособительный процесс при некоторых условиях может перейти в патологический. Если набухание митохондрий переходит определенные границы, выработка энергии в них уменьшается, поскольку при перерастяжении крист увеличивается расстояние между соседними молекулярными комплексами, передающими друг другу электроны и протоны, транспорт которых в дыхательной цепи нарушается, что ведет к снижению выработки энергии. Кроме того, для оптимального протекания процессов окислительного фосфорилирования необходимо сохранение нормальной структуры мембраны митохондрий, а следовательно, и митохондриальных крист. Электронно-микроскопические наблюдения показывают, что набухание митохондрий, как правило, сопровождается и деструкцией их крист, причем последние повреждаются тем сильнее, чем резче выражено набухание. В связи с этим чрезмерное набухание митохондрий также ведет к снижению выработки энергии.

Аналогичные рассуждения можно провести и относительно наружной митохондриальной мембраны, которая, как и кристы, принимает участие в выработке энергии. При умеренном набухании митохондрий их поверхность также увеличивается, а при чрезмерном - повреждается.  Таким образом, роль реакции набухания митохондрий нужно трактовать в зависимости от степени ее выраженности. Умеренное набухание митохондрий способствует усилению энергообразования и является адаптационным процессом, а чрезмерное набухание приводит к снижению выработки энергии в митохондриальном аппарате и представляет собой патогенетическую реакцию.

Хотя набухание митохондрий представляет собой типовую реакцию клетки на повреждение, тем не менее имеются патологические состояния, при которых набухание митохондрий представляет собой специфический процесс, характерный именно для данной конкретной болезни. Речь идет о заболеваниях, при которых в организме возрастает содержание веществ, способных разобщать дыхание и фосфорилирование. Наиболее ярким примером является гиперфункция щитовидной железы, приводящая к накоплению в организме избытка тиреоидных гормонов, которые разобщают дыхание и фосфорилирование. При гипертиреозе набухание митохондрий вследствие разобщающего действия тиреоидных гормонов достигает очень высоких степеней.

Другим признаком повреждения митохондрий являются изменения, наступающие в их матриксе. Матриксом называют заполненное водой и коллоидами пространство внутри митохондрии между кристами. В матриксе митохондрий сосредоточены ферменты цикла Кребса и ферменты, которые участвуют в расщеплении жирных кислот. Другими словами, в матриксе происходит «подготовительная работа» по выработке энергии, которая завершается на митохондриальных кристах в динамике процесса окислительного фосфорилирования. Электронно-микроскопические исследования показали, что при патологических процессах самой различной этиологии в матриксе митохондрий может происходить ряд изменений.  Сначала, как правило, появляется пятнистое просветление матрикса, что свидетельствует об уменьшении его количества в данном участке митохондрии. Пятнистое просветление может смениться вакуолизацией, то есть образованием в митохондриях полостей, полностью свободных от матрикса. Такие митохондрии на электронограмме будут выглядеть очень светлыми, их кристы как бы покоятся в пустоте. И, наконец, может произойти полное вымывание матрикса из митохондрий. Указанные изменения матрикса свидетельствуют о резко возросшей интенсификации протекающих в нем процессов. Естественно, что с уменьшением количества матрикса произойдет ослабление интенсивности «подготовительной» стадии выработки энергии, и процесс энергообразования в целом нарушится.

Об интенсивном функционировании митохондрий также свидетельствует гомогенизация их внутренней структуры.

И, наконец, проявлением гиперфункции клетки является уменьшение в ней количества митохондрий. Любая структура при гиперфункции разрушается, и если нагрузка. падающая на клетку, чрезвычайно высока, вся энергия, вырабатывающаяся даже в гиперфункционирующих митохондриях, идет на преодоление этой нагрузки, а на пластические процессы, в том числе и на обеспечение ресинтеза самих митохондрий, энергии не хватает. Митохондрии разрушаются и не восстанавливаются, а энергообеспечение клетки начинает снижаться.

В настоящее время электронная микроскопия достаточно глубоко внедрена в клиническую практику (электронно-микроскопические биопсии). При этом следует помнить, что клетка - это динамическая система, отдельные элементы которой могут работать даже в норме в неравноценных условиях. Поэтому в нормальной клетке наблюдается очень высокая гетерогенность. В связи с этим к оценке ее состояния следует подходить очень осторожно, учитывая в числе других признаков и степень распространенности наблюдаемых изменений в различных отделах клетки.

14. Современные представления о строении биологических мембран и их биофизических особенностях. Основные механизмы нарушения функций биомембран.

Если говорить о роли биомембран в клетке, то следует подчеркнуть, что коацерваты (белковые капли), которые плавали в первичном мировом океане на заре зарождения жизни, только тогда стали живыми организмами, когда они окутались мембраной, отделившей эти капли белка от окружающей среды. Именно в этот момент эволюции сформировалась внутренняя среда организма, которая могла существовать самостоятельно, независимо от изменения внешних условий. Формально жизнь возникла с образованием белка, фактически - с образованием биомембран. Биополимеры, то есть крупномолекулярные соединения, включающие в себя белки, оживают лишь тогда, когда они в необходимом порядке располагаются в пространстве и определенным образом взаимодействуют друг с другом. Основными биологическими структурами, обеспечивающими такое взаимодействие, и являются биомембраны.

В функции мембран также входят: контакты клеток друг с другом, транспорт в клетку кислорода, воды и питатетьных веществ, а из клетки - продуктов целлюлярного метаболизма, воды и углекислоты; ионный транспорт и выработка энергии; регуляция внутриклеточных метаболических процессов за счет действия локализованных в мембранах ферментов; генерация и передача электрических импульсов. Если свести воедино все эти многочисленные и многообразные функции биомембран, то можно сказать, что их главной задачей является поддержание гомеостаза клетки. Таким образом, биомембраны действительно являются основой жизни клетки, а их повреждение неизбежно вызовет целую цепь нарушений основных процессов жизнедеятельности клетки и приведет к развитию глубокой патологии.

Согласно современным представлениям, биомембраны состоят из бимолекулярного липидного слоя (в котором молекулы липидов ориентированы кнаружи полярными гидрофильными головками, а кнутри - неполярными гидрофобными хвостами) и белков, разбросанных по мембране без определенной ориентации.  Некоторые из этих белков погружены в липидный стой лишь незначительной частью, другие белки «прошивают» мембрану насквозь. По образному выражению, биомембраны представляют собой «белковые айсберги, плавающие в липидном море». Это сравнение верно в первом приближении, поскольку только часть белковых «айсбергов» свободно «плавает» в липидном субстрате. Другие белки фиксированы к липидной части мембраны. Характер связей отдельных белков с липидной частью биомембраны также является различным для разных белковых молекул. Молекулы, составляющие липидиый бислой, находятся в постоянном движении, осуществляя как обмен липидными молекулами между слоями (так называемый «флип-флоп»), так и перемещение их внутри одного слоя («чехарда»). Последняя протекает во много раз быстрее, чем «флип-флоп». Меняют свои места и белковые молекулы. Таким образом, биомембрана представляет собой подвижную биологическую систему. Однако подробное ознакомление со структурой и функциями биомембран относится к области биофизики и биохимии, поэтому, заканчивая экскурс в так называемую мозаичную теорию строения биомембран, перейдем к вопросам, связанным с их патологией.

Можно выделить, по крайней мере, пять «точек приложения» действия патогенного агента к биомембранам.

Липидиый бислой. Поскольку значительную часть мембран составляют липиды, воздействие патогенного агента именно на этот компонент может привести к развитию глубокой патологии биомембран.

Некоторые липиды обладают способностью «встраиваться» в биомембраны и от химической структуры этих «встроенных» липидов может зависеть дальнейшая судьба биомембраны. Липиды, входящие в мембрану, имеют два неполярных «хвоста», то есть две молекулярные цепочки. Одноцепочечные липиды обычно не синтезируются клеткой в большом количестве, так как они, подобно детергентам, разрушают мембраны. Яд некоторых змей содержит одноцепочечный липид лизолицетин. В его присутствии происходит распад клеточных мембран, что является одной из причин смерти при змеином укусе.

Исключительно важным регулятором состояния клеточных мембран является холестерин, который «уплотняет» жидкие мембраны и «разжижает» более плотные. Кроме того, он может выполнять роль своеобразного мембранного амортизатора: одна молекула холестерина, вклиниваясь между двумя липидными молекулами мембраны, блокирует передачу двигательного импульса от одной липидной цепи к другой. При атеросклерозе в крови резко возрастает содержание холестерина и интенсивность его проникновения в клетки сосудистой стенки. «Встраиваясь» в мембраны клетки, холестерин, в случае его присутствия в избыточном количестве, может нарушить нормальную функцию клеточных мембран.

Воздействуя малыми количествами жирорастворимых витаминов А и E на лизосомные мембраны, можно резко повышать их проницаемость, так как эти витамины также «встраиваются» в оболочки лизосом. Аналогичным действием обладают и свободные жирные кислоты. При избыточном накоплении в клетках этих продуктов может произойти выраженное повышение проницаемости лизосомных мембран, выход ферментов лизосом в цитоплазму с последующим аутолизом и гибелью клеток.

Приведенные три примера четко показывают, что воздействие чрезвычайного раздражителя на липидный компонент биомембран может привести к их глубокому повреждению и гибели клеток.

Мембранные белки. Белковые молекулы мембран, как уже отмечалось, не занимают постоянного положения в липидном бислое, хотя часть из них в этом слое фиксирована. При изменении функционального состояния клетки белковые молекулы могут менять свое местоположение, соединяться вместе или, наоборот, более равномерно распределяться по поверхности клетки. Этот механизм, в частности, играет важную роль в процессе фагоцитоза, когда под влиянием веществ, к которым у лейкоцитов имеется положительный хемотаксис, на одном из его полюсов образуются белковые «шапочки», состоящие из «сплывшихся» и соединившихся друг с другом молекул белка, причем эти «шапочки» во многом определяют дальнейшую динамику фагоцитарного процесса. Некоторые микробы выделяют вещества, соединяющиеся с белковыми молекулами биомембраны лейкоцитов, препятствуя тем самым образованию «шапочки» и тормозя процесс фагоцитоза. Именно белковые образования входят в состав так называемых рецепторов клетки, способных фиксировать на себе ряд необходимых для нее молекул. Повреждение этих рецепторов будет препятствовать проникновению в клетку веществ, необходимых для ее метаболизма, или же эти вещества, если они образуются внутри клетки, будут из нее усиленно вымываться, вследствие чего также может возникнуть патологическое перерождение клетки. Так, например, считают, что в результате повреждения мембранных рецепторов из клетки будут усиленно вымываться кейлоны - вещества, необходимые для торможения процесса клеточного деления. Такое вымывание кейлонов. по мнению ряда авторов, может способствовать появлению у клетки способности к безудержному росту и делению, то есть к ее озлокачествлению.

Плотность биомембран. Для того, чтобы клетка могла нормально функционировать, входящие в состав ее биомембраны липиды обязательно должны представлять собой жидкую пленку. Только в этом случае может быть обеспечено правильное функционирование мембранных белков и нормальное прохождение веществ через мембрану. Это также необходимо для нормальной работы ферментов, фиксированных на биомембранах. Если липиды становятся более плотными, то в момент их «затвердевания» активность ферментов начинает быстро падать.

Вязкость биомембран. Нормальная функция биомембран в значительной степени определяется их вязкостыо. По данным Л. Д. Бергельсона, в среднем вязкость нормальной мембраны должна соответствовать этому же показателю оливкового масла. Даже небольшие отклонения в данном параметре, например, приобретение биомембранами степени вязкости, соответствующей льняному маслу, уже означают патологию. Тем же автором и его сотрудниками было показано, что вязкость мембран клеток злокачественных опухолей меньше, чем в нормальных клетках.

Целостность биомембран. Целый ряд ферментов фиксирован на биомембранах и, соответственно, может выполнять свою функцию только в том случае, если наблюдается структурная целостность этих мембран. Другие ферменты, напротив, начинают проявлять свое действие только в том случае, если целостность мембран нарушена и ферменты перешли в свободное состояние. Таким образом, сохранность биомембран в весьма значительной степени определяет состояние их ферментной активности. Важность целостности мембраны для нормального течения процессов в клетке можно пояснить на следующем примере.

В мембранах клеток содержится фермент аденилатциклаза, играющий исключительно важную роль в нормальном течении внутриклеточного метаболизма. При активации аденилатциклазы происходит усиление образования в клетке циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, который образуется из АТФ. Циклический АМФ катализирует ряд внутриклеточных реакций, переводя многие ферменты из неактивной формы в активную, в результате чего начинают интенсивно идти те или иные биохимические процессы. Циклические нуклеотиды тесно связаны в своем метаболизме и с таким мощным регулятором деятельности клетки, каким являются простагландины. В связи с этим можно сказать, что повреждение клеточных мембран неизбежно сказывается на нормальном функционировании аденилатциклазы, вследствие чего нарушается выработка циклических нуклеотидов и простагландинов. Другими словами, повреждение клеточной мембраны может привести к резкому нарушению функции и даже к гибели клетки.

15. Функции эндоплазматического ретикулума в норме. Причины и последствия патологии эндоплазматического ретикулума.

Эндоилазматический (в мышечных клетках саркоплазматический) ретикулум  представляет собой систему трубочек и их расширений (цистерн), через которую осуществляется транспорт в клетку питательных веществ, а из клетки - продуктов ее метаболизма. В мышечных клетках на мембранах саркоплазматического ретикулума осуществляется сопряжение процессов возбуждения и сокращения. В сердечной мышце в начале диастолы происходит процесс извлечения эндоплазматическим ретикулумом ионов Са⁺⁺, что является важным этапом процесса диастолического расслабления миокарда.

Патология эндоплазматической сети на электронных микрофотографиях находит свое выражение в виде ее«заболачивания», то есть заполнения либо аморфной массой слабой или средней электронной плотности, либо даже обрывками мембран, миелиновыми фигурами и другими структурными образованиями. Это свидетельствует о нарушении дренажной функции эндоплазматического ретикулума и, соответственно, клеточного метаболизма.

Обнаружение на электронных микрофотографиях сердечной мышцы резкогоутолщения (огрубления) мембран саркоплазматического ретикулума может говорить о нарушении сопряжения процессов возбуждения и сокращения в миокарде, то есть о значительном ослаблении сократительной силы сердца.

Наряду с рассмотренными, в клетке имеется и ряд других органелл и внутриклеточных включений, но патология указанных выше элементов имеет наиболее существенное значение.

16. Некроз. Определение, этиологические факторы, вызывающие некроз клеток. Этиология и патогенез гипоксического некробиоза.

Некроз – (греч. nekros – мертвый) – прижизненное омертвение или тканей в организме.

Некробиоз – начальная стадия некроза, характеризующаяся необратимыми дистрофическими изменениями клеток.

Ступени развития патологического процесса: дистрофия - атрофия - некроз.

Некроз бывает: физиологическим (апоптоз) и патологическим, сухим и влажным.

• Физиологический некроз – постоянно совершающийся процесс изнашивания и отмирания клеток в живом организме, сопровождающийся заменой их новыми.

Пример: Перхоть (отмирание покровного эпителия (эпидермиса) кожи), отмирание эпителия слизистых оболочек, желез, форменных элементов крови.

• Патологический некроз – возникает в результате действия различных этиологических факторов (механических, физических, химических, биологических)

Он бывает:

1) По месту действия фактора:

а) Прямой ( непосредственное действие фактора)

б) Непрямой: нейрогенный трофические язвы, ангиогенный (инфаркты), аллергический (феномен Артюса).

2) По характеру мертвых тканей:

а) Сухой (коагуляционный) – возникает при омертвений тканей, бедных жидкостей. Разновидность сухого – ценкеровский (по имени ученого). Развивается на скелетных мышцах, наполняет воск или резину.

б) Влажный (колликвационный) – возникает на богатых жидкостью тканей.

Гангрена (греч. gangraena пожар) – это некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой ( кожа, подкожные мышцы, внешние слизистые оболочки, органы дыхания, пищеварении и мочеполовая система).

Этот вид некроза сопровождается превращением гемоглобина в сернистое железо, в результате чего омертвевшая ткань приобретает буро – коричневый или черный цвет.

Виды гангрены:

А) Сухая гангрена (мумификация). Мертвые участки высыхают, сморщиваются и уплотняются, приобретают темную (до черного) окраску.

Б) Влажная (мацерация) – мертвая ткань набухает, размягчается, распадается, имеет зловонный запах и грязно – зеленый или черный цвет.

Исходы некрозов:

1. Организация – рассасывание мертвых масс и замещение их соединительной тканью. Например: при ожогах.

2. Инкапсуляция (лат.capsula – сумка) – образование вокруг не рассосавшегося некротического очага соединительнотканной оболочки. Например: при туберкулезе.

3. Инцистирование (лат. cystis от греч. kistos– пузырь) – появление на месте омертвевшей ткани полости, заполненной жидкостью и окруженной капсулой (кисты). Например: при инфарктах в головном мозге.

4. Обызвествление (петрификация) от греч. petra – камень – пропитывание мертвых масс солями кальция. Туберкулез.

5. Оссификация (лат. os – кость) – усугубление петрификации. Ткань в этом случае принимает плотность кости.

6. Секвестрация (лат. sequestro – отделяю) – отделение некротического участка от живой ткани посредством гнойного расплавления мертвых масс по границе некроза. Вокруг уплотненного участка (секвестра) образуется капсула и полость, заполненная гноем. Встречается в паренхиматозных органах (печень, легкие).

7. Мутиляция (лат. mutilare – обрезать) – отторжение мертвых участков наружных частей тела (конечностей, хвоста и др.).

Значение некрозов:

Омертвение жизненно важных органов (сердца, мозга и др.), ведет к смерти или к тяжелым расстройствам. Некрозы других органов и тканей вызывают снижение или прекращение их функции, а всасывание в кровь продуктов распада мертвых масс – аутоинтоксикацию.

Гнойное расплавление некротического очага может стать причиной гнойного воспаления, кровотечения или сепсиса.

16. Апоптоз – определение понятия. Механизмы реализации апоптотической гибели клетки. Роль апоптоза в физиологических и патологических процессах.

Aпоптоз в нормальных условиях является физиологическим процессом, в основе которого лежит генетически запрограммированная гибель клетки.

При апоптозе наблюдаются следующие, идущие друг за другом изменения:

1. Исходно ннтактная клетка.

2. Уплотнение и сегрегация хроматина в ядре.

3. Распад ядра на фрагменты и образование апоптозных телец.

4. Фагоцитоз апоптозных телец соседней клеткой.

5. Ранняя стадия некроза, включающая конденсацию хроматина в нерезко очерченные массы и деградацию цитоплазматическнх структур.

6. Разрушение мембран и дезинтеграция клетки.

Проявления апоптоза можно разделить на пять основных типов.

1. Смерть клетки в процессе онтогенеза.

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбриогенеза высших позвоночных животных, поскольку он включен в реализацию многих морфогенетических процессов. Однако гибель клетки в процессе онтогенеза не является жестко детерминированной: клетки должны заблаговременно получить сигнал к включению программы гибели.

2. Смерть клеток в интактных тканях взрослых особей.

Апоптоз характерен как для медленно пролиферирующих клеточных популяций (гепатоцитов, клеток эпителия коры надпочечников), так и для быстро пролиферирующих (клеток кишечного эпителия, сперматогоний в период дифференцировки). В первом случае апоптоз уравновешивает процессы митоза, а во втором -большая часть митозов компенсируется, вероятно, потерей клеток за счет миграции, а на только в связи с апоптозом.

Гомеостатическая регуляция нормального объема клеток осуществляется циклической продукцией факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», запрограммированных в генах и индуцирующих апоптоз.

Очень важной функцией иммунной системы является разрушение лимфоцитов путем апоптоза. Мегакариоциты, распадающиеся на кровяные пластинки, претерпевают апоптоз; стареющие нейтрофильные лейкоциты элиминируются также путем апоптоза. Значительное количество инволюционных процессов в норме, включая разрушение овариального фолликула, инволюцию волосяного фолликула и др. осуществляется путем апоптоза. Триггером этого процесса во многих тканях являются гормоны.

Пока еще остается неясным, связан ли в целом процесс старения организма с апоптозом. Можно лишь логически предположить (кстати, такое предположение подтверждается в культуре тканей), что апоптоз играет определенную роль в физиологических процессах старения.

3. Смерть клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии

Апоптоз включен в процесс патологической атрофии в так называемых эндокринно зависимых тканях, как, например, в процессы атрофии простаты после кастрации и коры надпочечников после супрессии секреции АКТГ с помощью глюкокортикоидов. Патологическое разрастание или гиперплазия тканей вызывается путем стимуляции митозов, а возвращение ее к нормальному объему - путем стимуляции апоптоза.

4. Альтруистический суицид клеток.

Смерть клеток может играть биологически полезную роль в элиминации тех клеток, выживание которых вредно для организма в целом: например, клеток-мутантов, клеток, пораженных вирусом. Проникающая радиация вызывает апоптоз в популяции пролиферирующих клеток эпителия крипт кишечника, в не пролиферирующих клетках лимфоидных органов, где лимфатические клетки, превратившиеся после облучения в мутанты, могут стать причиной аутоиммунных заболеваний. Апоптоз стимулируется химическими препаратами, применяемыми при лечении опухолевых заболеваний; уничтожение пораженных вирусами клеток путем апоптоза обеспечивает минимальное повреждение тканей по сравнению с гибелью клеток некротическим путем.

5. Клеточная смерть. вызванная минимальным повреждением.

Этот тип клеточной смерти возникает при слабом воздействии на клетки тех агентов, которые могут вызвать некроз. Данный тип апоптоза определяется силой воздействия, а не его природой. Так, нагревание клеток в культуре тканей до температуры +43° - +44° С в течение тридцати минут вызывает апоптоз отдельных клеток, а гипертермия до +46° - +47° С приводит к массированному некрозу.

Апоптоз чаще всего дифференцируется морфологически. Биохимическая дифференцировка апоптоза in vivo пока еще затруднительна. Однако in vitro процессы апоптоза изучены достаточно подробно. Опуская некоторые биохимические детали, следует обратить внимание на следующее. В основе апоптоза лежит изменение ионного состава цитоплазмы клетки, приводящее к уменьшению содержания в ней внутриклеточного кальция. Этот процесс связан с нарушением функции потенциал-зависимых кальциевых каналов и сопряженного с этим процессом взаимодействия цАМФ и кальмодулина. Конечным этапом этого процесса являются изменения содержания макроэргических фосфорных соединений и снижение концентрации внутриклеточного кальция в клетке. Апоптоз начинается с деполяризации клеточных мембран, что и ведет к изменению проницаемости потенциалзависимых кальциевых каналов.

16. Механизмы митхондриальной и рецепторно-опосредованной инициации апоптоза клеток.

Процесс апоптоза часто (например, у млекопитающих) начинается с взаимодействия специфических внеклеточных лигандов[~ 3] с рецепторами клеточной гибели, экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы, воспринимающие сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству TNF-рецепторов (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей»).Наиболее изученными рецепторами смерти, для которых описана и определена роль в апоптозе, являются CD95 (также известный как Fas или APO-1) и TNFR1 (также называемый p55 или CD120a). К дополнительным относятся CARI, DR3 (англ. death receptor 3 — «рецептор смерти 3»), DR4 и DR5.

Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза. Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора). Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами). Для рецептора CD95(Fas/APO-1) адаптером является FADD (от англ. Fas-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»). Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является TRADD (от англ. TNFR1-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора»).

Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз. Данные агрегаты именуются апоптосомами, апоптозными шаперонами или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducing signaling complex — «сигнальный комплекс, индуцирующий смерть»). Примером апоптосомы может служить комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза-8, в котором активируется каспаза-8.

Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. death domain — «домен смерти») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effector domain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен CARD (от англ. caspase activation and recruitment domain — «домен активации и рекрутирования каспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2.

Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10.Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.

Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий. Разрыв внешней мембраны митохондрий объясняется увеличением объема митохондриального матрикса. Данный процесс связывают с раскрытием пор митохондриальной мембраны, приводящим к снижению мембранного потенциала и высокоамплитудному набуханию митохондрий вследствие осмотического дисбаланса. 

В качестве альтернативного пути выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий рассматривается вариант образования белкового канала во внешней митохондриальной мембране.

Так или иначе, в цитоплазму высвобождаются: цитохром c.

Цитохром c в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком Apaf-1 (от англ. apoptosis protease activating factor-1 — «фактор активации протеаз апоптоза»). Предварительно, Apaf-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный Apaf-1 приобретает способность связывать цитохром c. К тому же открывается доступ CARD-домена Apaf-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация 7 субъединиц трансформированного белка Apaf-1 с участием цитохрома c и прокаспазы-9. Так образуется апоптосома, активирующая каспазу-9. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной каспазы-3. Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.