ОиПП коллоквиум 01.03

Билет №7

Требования к организации производства фармацевтической продукции, подвергающейся финишной стерилизации. Требования к асептическому производству. Требования к персоналу и помещениям при производстве стерильных лекарственных средств.

Требования к организации производства фармацевтической продукции, подвергающейся финишной стерилизации:

1. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции должны проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса D. Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции, приготовление следует осуществлять в производственной среде класса C.

2. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса C.

3. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды наполнение должно проводиться в зоне класса A с окружающей средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса C.

Требования к асептическому производству:

1. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса D.

2. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовка материалов и производство продукции должны осуществляться в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B.

3. Обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, необходимо проводить в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B.

4. Передачу (транспортировку) не окончательно укупоренных первичных упаковок до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса A, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B.

5. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса A, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

Требования к персоналу и помещениям при производстве стерильных лекарственных средств:

Персонал

1. В чистых зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала.

2. Весь персонал должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии.

3. Вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, допускается только в случае, если персонал соблюдает установленные процедуры в отношении входа.

4. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения недопустимых количества или видов контаминантов.

5. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

6. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными производителем инструкциями.

7. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны:

   1. класс D: волосы, а также борода и усы должны быть закрыты. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы;

   2. класс C: волосы, а также борода и усы должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы;

   3. класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы, и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску. Необходимо носить простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды — в перчатки.

8. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов B и C. Каждый работник в зоне класса A/B должен быть обеспечен чистой стерильной защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять каждую смену.

9. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать в соответствии с утвержденными инструкциями.

Помещения

1. Все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными.

2. В помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки.

3. Подвесные потолки должны быть герметичными.

4. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования необходимо выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

5. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса A и B, используемых для асептического производства.

6. Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды.

7. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно.

8. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону.

9. Направление воздушных потоков не должно представлять риск для контаминации продукта.

10. Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции.

Типы внутренних регламентирующих документов фармацевтического производства. Их назначение, иерархия, область применения.

Типы (в соответствии с иерархией):

1. Спецификации — содержат подробные требования, которым должны соответствовать исходное сырье, упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Назначение: основа для оценки качества ЛС.

2. Промышленный регламент, технологические инструкции, включая инструкции по упаковке, методики испытаний — содержат подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии), а также все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Назначение: контроль проведения технологических процессов;

3. Процедуры (также могут называться инструкциями или стандартными операционными процедурами) — содержат указания по выполнению определенных операций. Назначение: контроль выполнения операций;

4. Протоколы (планы) — содержат указания по проведению и регистрации отдельных операций (например, протокол валидации, основной план валидации). Назначение: контроль проведения и регистрации операций;

Договоры — соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг). Назначение: контроль юридических отношений с подрядчиком. Область применения: работы, выполняемые сторонними организациями.

Назначение (общее): создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредованно влиять на все аспекты качества лекарственных средств.

Область применения (общее): контроль качества на производстве ЛП.

Критические точки при производстве растительных лекарственных препаратов. Общие подходы к управлению рисками при производстве лекарственных средств из лекарственного растительного сырья.

Критическими являются те показатели и параметры, для которых выход за установленные пределы приводит к сбоям в технологическом процессе или получению продукции, не соответствующей спецификациям либо другим критериям приемлемости.

Критические точки при производстве ЛРП:

получение продукта, растаривание, взятие пробы, карантин, присвоение статуса, хранение, передача для использования в производстве, запуск в производство, стадии производства (смешивание, грануляция, таблетирование, упаковка и т.д.), маркировка, вложение инструкции, передача на склад, пути перемещения персонала, пути возможной перекрестной контаминации.

В работе по выявлению и уменьшению рисков необходимо учитывать следующее:

- оценка риска с целью обеспечения качества продукта или процесса должна быть основана на научном знании и быть связана с защитой пациента;

- формальности и документирование процесса управления рисками должны быть соизмеримы с уровнем риска.

Общие подходы:

1. Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени.

2. Зоны хранения должны хорошо проветриваться.

3. При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты.

4. Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.

5. Исходные материалы должны соответствовать требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.

6. Наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ или следов гниения или разложения.