43. Холестерин, его биомедицинское значение. Биосинтез холестерина, последовательность реакций, регуляция интенсивности синтеза. Транспорт холестерина к тканям и из тканей

организм получает холестерол двумя путями

1)с пищей — экзогенный ХЛ

2)синтез в клетках — эндогенный ХЛ

Пищевой ХЛ поступает в 2х формах: свободный ХЛ и эфиры ХЛ Свободный холестерол всасывается в тонком кишечнике в состоянии мицелл. Эфиры ХЛ подвергаются распаду в полости дуаденума, под действием панкреатического фермента холистеролэстеразы. Продуктами распада является свободный холестерол и полиненасыщенные ЖК, которые всасываются в состоянии мицелл. В клетках кишечника происходит ресинтез эфиров холестерола Свободный ХЛ и его эфиры упаковываются в хиломикрон, он выходит в лимфу → кровоток, подходит к клетке, где происходит гидролиз ТАГ внутри ХМ, после чего хиломикрон становится остаточным и преимущественно содержит эфиры ХЛ. Далее остаточный ХМ с помощью белка апо-Е → клетки печени, где полностью распадаются. Эфиры ХЛ запасаются в клетках печени, ХЛ используются на синтез желчных кислот, построение клеточных мембран.

синтез холестерина в организме

Процесс активен после приема пищи , основным источником является ацетилкоА , который образуется после окисления глюкозы , также необходим НАДФН2 ( из пентозофосфатного пути )

2 Ацетил-КоА

↓

ацетоацетил-КоА

↓+ацетил-КоА

Бета-гидрокси -бета метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)

+НАДФН2↓ГМГ-КоА-редуктаза

мевалонат

↓

изопентенилпирофосфат(РР)

↓

геранил-РР

↓

фарнезил-РР

↓

сквален

↓

холистерол

Регуляция синтеза холистерола :

регуляторным является фермент ГМК коэнзим А редуктаза

1)активаторы-инсулин териоидные гармоны ,

2)ингибиторы , глюкоген ,кортизол,холистерол(по принципу отриц.обратной связи).

Транспорт ХЛ в клетки

наиболее активно синтез ХЛ осуществляется в клетках печени → часть превращается в эфиры под действием фермента холестерол-ацил-трансферазы: на свободный ХЛ преимущественно переносятся полиненасыщенные ЖК.

ХЛ и его эфиры включаются в состав ЛП ОНП, которые уходят в кровоток, подходят к клеткам, где осуществляется гидролиз ТАГ внутри ЛП ОНП → образуется ЛП ПП и ЛП НП, которые преимущественно содержат эфиры ХЛ. Далее ЛП НП подходят к клеткам, белок Б-100 в составе ЛП НП связывается с рецепторами на поверхности клеток, после чего ЛП НП погружаются внутрь клеток эндоцитозом.

В клетках ЛП НП разрушаются, часть эфиров ХЛ запасается, при необходимости из них высвобождается полиненасыщ ЖК.

Таким образов существуют две функции ЛП НП: доставка ХЛ в клетки и транспорт полиненасыщ ЖК в клетки.

выведение избытка ХЛ из клеток

После распада эфиров холистерола в клетках с целью высвобождения полиненасыщенных ЖК часть ХЛ из клеток удаляется при помощи ЛП ВП.

ЛП ВП синтезируются в клетки печени, мембрана представлена фосфолипидами и свободным ХЛ, также присутствуют мембраносвязывающие белки — апо-А1 , апо-А2, апо-Е, апо-С2 , апо-D

Внутри ЛП ВП липиды отстствуют, такой ЛП выходит в кровоток из клеток печени, отдает белки апо-Е и апо-С2 на другие ЛП. Далее ЛП ВП подходит к клеткам, из клеточных мембран ХЛ перемещается на ЛП ВП → осуществляется реакция этерификации: полиненасыщенные ЖК взаимодействуют со свободным ХЛ при участии фермента лецетин-холистерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).

Источником полиненасыщ. ЖК преимущественно явл. фосфотидилхолин мембран клеток или мембран ЛП ВП. Фосфотидилхолин подвергается гидролизу под действием фермента фосфолипазы А2, высвобождает ЖК и лизофосфолипид, который переходит в мембрану клеток, где связывается с ЖК с образованием фосфотидилхолина.

Таким образом ХЛ помещается в ЛП ВП в виде эфиров, это способствует погружению эфиров ХЛ внутрь ЛП ВП, тогда следующая молекула ХЛ может из клетки поступить снова в ЛП ВП.

Таким образом на уровне клеток обр. ЛП ВП нагруженые эфирами ХЛ → от клеток ЛП ВП движутся в направлении кл.печени при этом они обмениваются липидами с ЛП ПП и ЛП ОНП: эфиры ХЛ из ЛП ВП при помощи белка апо-D перемещаются в ЛП ОНП и ЛП ПП, а ТАГ из ЛП ПП и ЛП ОНП переходит в ЛП ВП.

Далее такой ЛП ВП подходит к кл.печени, где под действием фермента 3-глицерил-липазы происходит гидролиз ТАГ внутри ЛП ВП — далее ЛП ВП регенерирует и снова уходит к клеткам .