Исследования GMALL 06/99 и 07/2003.

индукции, построенному на новых принципах в сравнении с предыдущими протоколами. Основные отличия заключались в следующем:

•Использование дексаметазона вместо преднизолона для повышения антилейкемического эффекта и профилактики нейролейкоза;

•Предфаза с циклофосфамидом и кортикостероидами;

•Использование G-CSF одновременно с химиотерапией;

•Интенсификация введения даунорубицина – два двухдневных введения вместо четырех еженедельных;

•Одно введение PEG-аспарагиназы вместо 14 введений L-аспарагиназы в индукции.

IIфаза индукции и консолидация I остались без изменений. Пациентам с высоким и очень высоким (Ph+) риском планировалась аллогенная трансплантация ГСК в первой ремиссии. Пациенты со стандартным риском получали шесть курсов консолидации и реиндукцию. Поддерживающая терапия выбиралась в зависимости от наличия минимальной резидуальной болезни.

Протокол GMALL 07/2003.

В исследование было включено 843 пациента с медианой возраста 36 лет. Частота полных ремиссий составляла 83%. Ранняя смертность – 7%. Использование в индукционной терапии дексаметазона увеличило вероятность достижения ремиссии. Снижение дозы дексаметазона привело к уменьшению

летальности на фоне индукционной терапии за счет снижения частоты тяжелых инфекционных осложнений. Более раннее использование G-CSF привело к существенному уменьшению нейтропений III/IV степени и, вероятно, мукозитов [36]. Оптимизированный режим индукции использовался в протоколе GMALL 07/2003 и продолжает использоваться в протоколе GMALL 08/2010. Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность модифицированного режима индукции – полные ремиссии достижимы в 89% случаев при ранней летальности 4% [36]. Дополнительными модификациями были использование иматиниба в процессе индукции при Ph позитивном ОЛЛ и ритуксимаба при В-ОЛЛ с экспрессией CD20.

Эволюция критериев высокого риска в исследованиях GMALL 02/84 - 07/2003.

Одним из важных достижений Немецкой группы по изучению ОЛЛ у взрослых является разработка прогностических критериев заболевания, которые позволяют оптимизировать лечение. В течение 30 лет критерии, которые позволяли отнести пациента к группе высокого риска, менялись (рисунок), но два клинических критерия сохраняют актуальность до настоящего времени – лейкоцитоз более 30 х 109/л и отсутствие ремиссии после завершения первой фазы индукции. Очень важным было введение в число критериев цитогенетических, молекулярногенетических маркеров и, в последних исследованиях, минимальной резидуальной болезни.

a) Терапия спасения (уровень доказательности D) [37].

Блинатумомаб представляет собой биспецифическое одноцепочное антитело, таргетное к антигену CD 19. Данный препарат относится к новому классу антител, которые перенаправляют Т-клетки для специфического лизиса опухолевых клеток. В настоящее время блинатумомаб используется для лечения пациентов с рецидивом, рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза, либо персистенцией МРБ. В США проведено исследование, в которое была включена группа, состоящая из 21 пациента с персистенцией МРБ, включая специфические абберации – BCR/ABL и MLL/AF4, которые получали блинатумомаб по

следующей схеме: 15 мкг/м2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4х недель. Далее делался перерыв в течение 2х недель. У 16 пациентов из данной группы достигнута полная ремиссия, с отрицательной МРБ. У 12 пациентов из этих 16 было рефрактерное течение заболевание, без ответа на предыдущую химиотерапию. Таким образом, безрецидивная выживаемость составила 78%, медиана наблюдения

405дней.

b)Особенности введения беременных с острым лимфобластным лейкозом

(уровень доказательности С) [38-39].

При диагностике острого лимфобластного лейкоза в первый триместр беременности до начала химиотерапии рекомендуется обсудить вопрос о прерывании беременности. Химиотерапия в первом триместре беременности имеет 10-20% риск развития тяжелых аномалий развития. Химиотерапию у беременных рекомендуется начинать не раньше второго триместра (после 14-15 недель гестации), когда завершается формирование гемоплацентарного барьера. Препараты в высоких дозах могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Использование высоких доз метотрексата во время беременности ассоцируется с развитием аминоптеринового синдрома (диостоз черепа, задержка окостенения, гипертелоризм, микрогнатия, аномалия глаз). Иматиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер и, вероятно, через гематоплацентарный барьер. Поэтому врожденные аномалии очек, костей, головного мозга, кишечника и сердца при использовании данного препарата возможны только при использовании в первом триместре, причем данная патология возникает в 19% случаев.

При проведении терапии у беременных необходимо исключить использование фторхинолонов (риск развитии артропатии, нарушение остеогенеза), сульфаниламидов (дефекты нервной трубки, мальформация сердца).

Применение циклофосфамида, треотинина, ритуксимаба во втором и третьем триместрах является безопасным для плода.

По данным двух ретроспективных исследований, охвативших соответственно 84 и 111детей, матери которых получали в период беременности химиотерапию по поводу гемобластозов и других опухолей, в отдаленном периоде (медиана наблюдения 18,7 лет) не выявлено нарушений нервно-психического, полового развития и увеличения риска новообразований.

c)Трансфузионая поддержка.

Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую

очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.

− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства

•винкристин, 1 мг, для инъекций;

•даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 20мг;

•дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;

•доксорубицин, для инфузий, 10мг;

•идарубцин*, 5 мг, флакон;

•иматиниб, таблетка 100 мг;

•нилотиниб, таблетка 100 мг;

•меркаптопурин*, таблетка 50 мг;

•метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 250 мг;

•метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл 1,5 мл, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 мг;

•преднизолон, таблеки 5мг;

•ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;

•циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;

•цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;

•L-аспарагиназа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 10 000 МЕ, 5000 МЕ;

•ПЭГ-L-аспарагиназа, 3750 МЕ, флакон.

−перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:

•филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

•ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;

•уромитексан, флакон;

•кальция фолинат, раствор ИЛИ натрия фолинат, раствор.

Антибактериальные средства:

•азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;

•амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;

•моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;

•офлоксацин, таблетка, 400 мг;

•ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;

•метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;

•эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:

•анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;

•вориконазол, таблетка, 50 мг;

•итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;

•каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;

•клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

•микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;

•флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:

•ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;

•валацикловир, таблетка, 500 мг;

•валганцикловир, таблетка, 450 мг;

•фамцикловир, таблетки, 500 мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:

• сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного

икислотно-основного баланса:

•вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;

•декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;

•натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:

•гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера);

•надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;

•ривароксабан, таблетка;

•транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

•эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:

•амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

•амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;

•атенолол, таблетка 25мг;

•ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;

•дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;

•дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;

•дротаверин, таблетка 40 мг;

•кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;

•лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;

•левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

•лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;

•лизиноприл, таблетка 5мг;

•метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

•метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;

•омепразол, капсула 20 мг;

•повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;

•преднизолон, таблетка, 5 мг;

•смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

•спиронолактон, капсула 100 мг;

•торасемид, таблетка 10мг;

•фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

•хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для

наружного применения 40г;

•хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

•хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

14.2.2Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

−перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [27]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:

•винкристин, 1 мг, для инъекций;

•даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 20мг;

•дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;

•доксорубицин, для инфузий, 10мг;

•идарубцин*, 5 мг, флакон;

•иматиниб, таблетка 100 мг;

•нилотиниб, таблетка 100 мг;

•меркаптопурин*, таблетка 50 мг;

•метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 250 мг;

•метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл 1,5 мл, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 мг;

•преднизолон, таблеки 5мг;

•ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;

•циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;

•цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;

•L-аспарагиназа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 10 000 МЕ, 5000 МЕ;

•ПЭГ-L-аспарагиназа, 3750 МЕ, флакон.

−перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:

•блинотумомаб*, 35 мкг, флакон;

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:

•филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

•ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;

•уромитексан, флакон;

•кальция фолинат, раствор ИЛИ натрия фолинат, раствор.

Антибактериальные средства:

•азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;

•амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;

•амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;

•ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

1000 мг;

•гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;

•имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;

•колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;

•метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;

•левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;

•линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;

•меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций

1,0 г;

•моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл

•офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;

•тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;

•тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;

•цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;

•цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;

•ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;

•эритромицин, таблетка 250мг;

•эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:

•амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;

•анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;

•вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;

•вориконазол, таблетка, 50 мг;

•итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;

•каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;

•клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;

•микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;

•флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:

•ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;

•валацикловир, таблетка, 500мг;

•валганцикловир, таблетка, 450мг;

•ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;

•фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:

•сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:

•дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;

•метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;

•преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного

икислотно-основного баланса, парентерального питания:

•альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;

•альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;

•вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;

•декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;

•калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;

•кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;

•кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;

•магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;

•маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;

•натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;

•натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;

•натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;

•натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;

• натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий

400мл;

•L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L- триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л

•гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;

•комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;

•нутрикомп* 500 мл в контейнерах.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):

•аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;

•амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;

•атенолол, таблетка 25мг;

•атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;

•атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;

•диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл

2мл;

•добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;

•допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;

•инсулин простой;

•кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;

•морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;

•норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;

•пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;

•пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;

•рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;

•тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;

•фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;

•фенобарбитал, таблетка 100мг;

•человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;

•эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:

•аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;

•антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;

•гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;

•губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;

•надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;

•эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:

•бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;

•лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;

•прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;

•иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл50 мл;

•омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;

•фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;

•амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

•амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;

•ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;

•дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;

•дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;

•дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;

•каптоприл, таблетка 50мг;

•кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;

•лактулоза, сироп 667 г/л по 500 мл;

•левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;

•лизиноприл, таблетка 5мг;

•метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;

•нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;

•ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;

•повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;

•сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;

•смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

•спиронолактон, капсула 100 мг;

•тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;

•торасемид, таблетка 10мг;

•трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл; капсулы 50 мг, 100 мг;

•фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);

•фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;

•фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;

•хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для

наружного применения 40г;

•хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл

•хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

14.3. Другие виды лечения:

14.3.1Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

14.3.2Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Лучевая терапия.

Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Трансплантация костного мозга.

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от родственного донора показана всем больным в первой полной ремиссии острого лимфобластного лейкоза после завершения им программы индукции/консолидации, у кого есть HLA-идентичные сиблинги, за исключением группы стандартного риска (уровень доказательности В) [2-12].

•Увеличение не менее чем на 25% количества циркулирующих бластов или бластов в костном мозге или появление новых экстрамедуллярных очагов

Рецидив:

•Костно-мозговой рецидив – выявление при очередном исследовании в костном мозге более 5% бластов у пациента с ранее подтвержденной костномозговой ремиссией;

•Нейрорецидив – выявление бластов в спинномозговой жидкости вне зависимости от цитоза или объемного внутричерепного образования с гистологическим подтверждением. При отсутствии возможности проведения биопсии образования может быть выполнена ПЭТ/КТ.

•Тестикулярный рецидив – диагностируется на основании одноили двустороннего безболезненного опухания яичка, уплотненного при пальпации.

•Другие экстрамедуллярные рецидивы – поражение кожи, орбиты, средостения, лимфоузлов, миндалин и др. верифицируется гистологически и иммуногистохимически.

III.ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА:

16. Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1)Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.

2)Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.

3)Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», заведующая курсом гематологии.

4)Габбасова Сауле Телембаевна – РГП на ПХВ «Казахский научноисследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.

5)Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.

6)Рапильбекова Гульмира Курбановна – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.

7)Табаров Адлет Берикболович – Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

17. Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

18. Рецензенты:

1)Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.

2)Рахимбекова Гульнара Айбековна – доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.

3)Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

19.Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

20.Список использованной литературы:

1.Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk.

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Acute lymphoblastic leukemia. www.nccn.org.

3.Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422.

4.Паровичникова Е. Н., Давидян Ю. Р., Исаев В. Г., Соколов А. Н., Клясова Г.А., Менделеева Л. П. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив №7 2009.

5.Yanada M., Matsuo K., Suzuki T., Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: A metaanalysis. Cancer 2006; 106: 1657-1663.

6.Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-178.

7.Ribera J.M., Oriol A., Bethencourt C. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005; 90:1346-1356.

8.Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-178.

9.Annino L., Vegna M.L., Camera A. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002; 99:863-871.

10.Hoelzer D., Gökbuget N., Ottmann O., Pui C.H. et al. Acute lymphoblastic leukemia Hematology Am SocHematolEduc Program. 2002:162-92.

11.Goldstone A.H., Richards S.M., Lazarus H.M. et al: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/ maintenance chemotherapy in all patients: Final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111:1827-1833, 2008

12.Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/OncolClin North Am. 2000 14:1307–1325.

13.Kantarjian H.M., O'Brien S., Smith T.L., Cortes J. et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia J ClinOncol. 2000 Feb; 18(3):547-61.

14.Thomas D.A. Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia: a new era of challenges Hematology Am SocHematolEduc Program. 2007:435-43.

15.Chalandon Y., Thomas X., Hayette S. et al. First results of the GRAAPH-2005 study in younger adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2008;112(11):Abstract 12.

16.R. Hehlmann and S. Saussele. Treatment of chronic myeloid leukemia in blast crisis. Haematologica, 2008; 93(12); 1765 – 1769.

17.Rüdiger Hehlmann. How I treat CML blast crisis. July 26, 2012; Blood: 120 (4).

18.Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33.

19.Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8.

20.Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28.

21.Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9.

22.Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392.

23.DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343.

24.Yahya Buyukasik, Kadir Acar, Engin Kelkitli, Burak Uz Songul Serefhanoglu Hyper-CVAD Regimen in Routine Management of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: Retrospective Multicenter Study. Acta Haematologica 2013; 130:199–205.

25.Kantarjian H.M., Thomas D., O’Brien S. et al. Long-termfollow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine, doxorubicin, and dexamethasone

(hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocyticleukemia. Cancer. 2004;101:2788-2801.

26.Abla O, Ye CC. Acute lymphoblastic leukemia with massive myelofibrosis. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28:633-4.

27.Gokbuget N., Baur K-H., Beck J. et al. Dexamethasone dose and schedule significantly influences remission rate and toxicity of induction therapy in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Results of the GMALL pilot trial 06/99 [abstract]. Blood. 2005 106:1832.

28.Gökbuget N., Hoelzer D. Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Seminars inHematology. 2009;46(1):64-75.

29.Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):532-543.

30.GökbugetN., KnebaM., RaffTh., TrautmannH., BartramC-R., Arnold R.et al. Adults with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies Blood. 2012 Aug 30;120(9):1868-1876.

31.Folber F., Sálek C., Doubek M., Soukupová Maaloufová J, Valová T, Trka J. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia according to GMALL 07/2003 study protocol in the Czech Republic - the first experience Vnitr Lek. 2010 Mar; 56 (3):176-82. (abstr).

32.Hoelzer D., Thiel E., Loffler H. et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 1988 71:123–131

33.Ludwig W.D., Rieder H., Bartram C.R., Heinze B., Schwartz S., Gassmann W., Löffler H. et al. Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89 Blood. 1998 Sep 15; 92 (6):1898-909.

34.Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/Oncol Clin North Am. 2000 14:1307–1325.

35.Hoelzer D., Gökbuget N., Digel W., Faak T., Kneba M. et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia Blood. 2002 Jun; 15; 99 (12):4379-85.

36.Gokbuget N., Baur K-H., Beck J. et al. Dexamethasone dose and schedule significantly influences remission rate and toxicity of induction therapy in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Results of the GMALL pilot trial 06/99 [abstract]. Blood. 2005 106:1832.

37. Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, Goebeler M, Klinger M, Neumann S, Horst HA, Raff T, Viardot A, Schmid M, Stelljes M, Schaich M, Degenhard E, Köhne-Volland

antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B- lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011 Jun 20; 29(18):2493-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576633

38.Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2:173-3.

39.Nulman I, Laslo D, Fried S, Uleryk E, Lisher M, Koren G. Neurodevelopment of children exposed in utero to treatment of maternal malignancy. Br J Cancer 2001; 85:1611-8.