•При развитии после курса HD-Mtx-Ara-C нейтропении и/или

тромбоцитопении III-IV степени в следующих курсах дозы редуцируются на 25-33%. Доза метотрексата снижается: 750 мг/м2 → 500 мг/м2 → 250 мг/м2.

Доза цитозара снижается: 2 г/м2 → 1,5 г/м2 → 1 г/м2.

Использование модификаций дозы позволяет применять протокол у лиц пожилого возраста.

Протоколы GMALL.

В Германии имеется развитая сеть гематологических клиник и несколько крупных исследовательских групп, разрабатывающих протоколы терапии ОЛЛ. В нашей стране наибольшей популярностью пользуются модифицированные протоколы GMALL (от англ. German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia – Немецкая многоцентровая исследовательская группа по острому лимфобластному лейкозу взрослых) в основном 80-х, начала 90-х годов, созданные при участии профессора Дитера Хелцера. Зачастую среди отечественных гематологов различные протоколы этой исследовательской группы не дифференцируются, называясь обобщенно «по Д. Хелцеру». Эволюция протоколов GMALL является фактически историей становления современных подходов к терапии ОЛЛ у взрослых и заслуживает более подробного рассмотрения.

По протоколам GMALL с 1978 года пролечено более 4500 пациентов. Количество центров-участников возросло с 25 в 1981 году до 120 в 2008 году. В настоящее время группой завершено 7 исследований по лечению denovo ОЛЛ у взрослых, проводится восьмое. Основной целью всех исследований было увеличение продолжительности ремиссии и выживаемости. Более детализовано цели исследований, и количество ректурированных пациентов представлено в нижеследующей таблице.

Исследования GMALL.

Дизайн семи исследований GMALL представлен на схеме ниже. Можно видеть, что первоначальное усложнение протокола в виде увеличения групп сравнения, достигшее максимума к GMALL 05/93 вновь сменилось на более простой дизайн. Это связано с тем, что появилось понимание необходимости проведения трансплантации ГСК у пациентов из группы высокого риска уже в первой ремиссии. Второй момент, приведший к упрощению протоколов 06/99 и 07/2003 – это исключение специального рукава исследования для острого Т-ОЛЛ. Тем не менее, возврат к определенному минимализму ранних протоколов произошел на значительно более высоком уровне. Все курсы консолидации являются высокодозными и интенсивность химиотерапевтического воздействия, а соответственно вероятность токсических и инфекционных осложнений на этих протоколах существенно возрастают.

Схема дизайна исследования протоколов GMALL. [28-35]

Исследования GMALL 01/81-04/89.

В ранних исследованиях проводилась 8-ми недельная индукция ремиссии, состоящая из двух фаз с некоторыми небольшими модификациями [34]. Все пациенты получали предфазу и поддерживающую терапию метотрексатом и 6- меркаптопурином в течение 2,5 лет.

Первый протокол был достаточно прост и состоял из трех этапов – 8- ми недельной индукции, 6-ти недельной реиндукции и поддерживающей терапии меркаптопурином и метотрексатом в течение 2,5 лет. Реиндукция была короче на 2 недели и повторяла индукцию с небольшими изменениями – преднизолон был заменен на дексаметазон, меркаптопурин на тиогуанин, даунорубицин на доксорубицин.

Пятилетняя выживаемость составила 39%. Ремиссия была достигнута у 73,9% пациентов, после первой фазы индукции – у 59,8%. Летальность в период индукционной терапии - 11,1%.

Протокол GMALL 01/81. [32]

* максимальная доза 2 мг

Профилактика нейролейкоза проводилась интратекальным введением метотрексата в максимальной дозе до 15 мг 1 раз в неделю до 4х введений во II фазу индукции и краниальным облучением в дозе 24 Гр.

Протокол 01/81 продемонстрировал достаточно высокие, даже в сравнении с более современными протоколами других исследовательских групп показатели 5- ти летней выживаемости (≈40%) несмотря на полное отсутствие этапа высокодозной консолидации и элементов стратификации. Важной особенностью данного протокола являлась непрерывность лечения. Все дальнейшие модификации позволили увеличить показатель 5-летней выживаемости примерно на 15%. Однако, различия в результатах могли быть связаны с тем, что 73,6% рекрутированных пациентов, были моложе 35 лет и в этой группе 5-летняя выживаемость составила 43%, что существенно ниже результатов современной терапии в этой возрастной группе, особенно при терапии по педиатрическим протоколам или протоколам с интенсивной консолидацией.

В протокол GMALL 02/84 была введена стратификация на 2 группы риска, а для пациентов с высоким риском – ранняя (после индукции) и поздняя (после реиндукции) консолидация с использованием стандартных доз цитозинарабинозида и тенипозида. Критерии стратификации на группы риска были выработаны на основании анализа данных первого исследования и в целом не потеряли актуальности до настоящего времени. Они включают возраст старше 35 лет, инициальный лейкоцитоз более 30 х109/л, время до достижения ремиссии более 4-х недель, pro-B вариант ОЛЛ и Ph+ ОЛЛ.

Именно протокол GMALL 02/84 и аналогичная ему ветвь протокола GMALL 04/89 для стандартного риска пользуются наибольшей популярностью для лечения взрослых пациентов в Республике Казахстан. В тоже время эффективность этого протокола уступает современным – ремиссии достигают только 75% пациентов, 52% рецидивируют, ранняя летальность составляет 11%. Протокол GMALL 02/84

не должен применяться в клинической практике, поскольку не содержит терапевтических элементов и подходов, внедренных в последние три десятилетия. Протоколы GMALL 03/87 и 04/89 достаточно похожи. В обоих протоколах при лейкоцитозе более 25 х109/л предусмотрена предфаза – винкристин 2 мг в/в однократно в первый день и преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1 по 7 дни. 8-ми недельная индукция ремиссии полностью повторяет протокол GMALL 01/81 за исключением более высокой дозы даунорубицина (45 мг/м2) и смещением введения L-аспарагиназы на вторую половину первой фазы индукции. В протоколе 04/89 имеется дополнительное введение циклофосфамида на 43-й день. В реиндукции пациенты получают в отличие от предыдущего протокола не дексаметазон, а преднизолон.

Протоколы GMALL 03/87 и 04/89. [33]