Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр

развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «9» июля 2015 года Протокол № 6

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ВЗРОСЛЫХ

I.ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

1.Название протокола: Острый лимфобластный лейкоз у взрослых.

2. Код протокола:

3. Код МКБ - 10:

С91.0 – острый лимфобластный лейкоз С92.1 – хронический миелолейкоз, фаза бластного криза

4.Дата разработки протокола: 2015 год.

5.Сокращения, используемые в протоколе:

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АЛаТ – аланинаминотрансфераза АСаТ – аспартатаминотрансфераза

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ИФА – иммуноферментный анализ КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром МПО – миелопероксидаза

МРБ – минимальная резидуальная (остаточная) болезнь НЭ – нафтилэстераза ОАК – общий анализ крови

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелобластный лейкоз ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз

ПХТ – полихимиотерапия

ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография СОЭ – скорость оседания эритроцитов ТКИ – тирозинкиназные ингибиторы

ТКМ – трансплантация костного мозга стволовых клеток УЗДГ – ультразвуковая допплерография УЗИ – ультразвуковое исследование ФВ – фракция выброса ФГДС – фиброгастродуоденоскопия ЧД – частота дыхания

ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография

ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография 6-МП – 6-Меркаптопурин

Ara-C – цитозин-арабинозид

CALGB – Cаncer and Leukemia Group B

DNR – даунорубицин

EBMT – European Group for blood and Marrow Transplantation ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group

FAB классификация – франко-американско-британская классификационная система

FISH – флюоресцентная in situ гибридизация

GMALL – German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia

HD – высокие дозы

HLA – система лейкоцитарных антигенов человека Mtx – метотрексат

NCCN – National Comprehensive Cancer Network

PAS реакция – реакция на гликозаминогликаны с реактивом Шиффа

PICC – peripherally inserted central catheter

6.Категория пациентов: взрослые пациенты с острым лимфобластным

лейкозом, лимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза.

7.Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности. [1]

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 8. Определение:

Острые лимфобластные лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующуюся неконтролируемой пролиферацией в костном мозге, периферической крови и других органах лимфобластов [2].

9. Клиническая классификация [2]. FAB классификация:

L1 – микролимфобласты:

Размер клеток – малый, популяция гомогенная.

Ядро круглое, иногда складчатое с гомогенной нежной структурой. Цитоплазма скудная, базофилия не выраженная.

L2 – гетерогенные формы бластов:

Преобладают крупные клетки, популяция гетерогенная. Ядро имеет одно или несколько нуклеол, распределение хроматина нежное или грубое, в ядрах встречаются расщелины, складки, углубления. Цитоплазма обильная, базофилия различной степени выраженности.

L3 – беркиттоподобные бласты:

Клетки большого размера, популяция гомогенная. Ядро овальной формы или круглой формы с грубым распределением хроматина, с одной крупной нуклеолой. Интенсивно базофильная цитоплазма с множеством вакуолей.

Цитохимическая характеристика лимфобластов:

Классификация Всемирной Организации Здравоохранения:

•Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток (цитогенетические подгруппы):

1)t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL;

2)t(v; 11q23); реаранжировка MLL;

3)t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1;

4)t(12;21)(q23;p13); ETV/CBF-α;

•Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток;

•Острый лейкоз/лимфома Беркита (обычно соответствует FAB варианту L3).

Иммунофенотипическая классификация Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (EGIL).

Критерии высокого риска [2, 11-14]:

1)Лейкоцитоз более 30 х109/л для В-ОЛЛ и 100 х109/л для Т-ОЛЛ

2)Наличие t(4;11)/MLL

3)≥3 хромосомныхаберраций

4)Гиподиплоидия (менее 46 хромосом)

5)Иммунофенотипические варианты B-I, T-I, T-IV

6)Отсутствие ремиссии после завершения I фазы индукции (при отсутствии перерывов в терапии на 21 день курса);

7)Нейролейкоз в дебюте

При наличии хотя бы одного признака пациента относят к группе высокого риска, в противном случае – к группе стандартного риска. Если после завершения 1 фазы индукции у пациента отсутствует ремиссия, то вне зависимости от остальных признаков пациента относят к группе высокого риска.

10. Показания для госпитализации: Показания для экстренной госпитализации:

•впервые выявленный острый лимфобластный лейкоз.

Показания для плановой госпитализации:

•проведение курсов химиотерапии.

11. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: 11.1 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

•общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);

•миелограмма.

11.2Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

•цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);

•иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;

•стандартное цитогенетическое исследование;

•исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;

•общий анализ мочи;

•коагулограмма;

•группа крови и резус фактор;

•биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С- реактивный белок, щелочная фосфотаза);

•ИФА на маркеры вирусных гепатитов;

•ИФА на маркеры ВИЧ;

•ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;

•ЭКГ;

•УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;

•рентгенография органов грудной клетки.

11.3 Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

•общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);

•миелограмма;

•группа крови и резус фактор;

•биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С- реактивный белок);

•УЗИ органов брюшной полости, селезенки, лимфатических узлов;

•УЗИ органов малого таза – для женщин.

11.4 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

•общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);

•миелограмма;

•цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);

•иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;

•стандартное цитогенетическое исследование;

•исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;

•HLA – типирование;

•общий анализ мочи;

•группа крови и резус фактор;

•коагулограмма;

•определение антитромбина III в плазме крови;

•количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;

•биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M);

•проба Реберга;

•ИФА на маркеры вирусных гепатитов;

•ИФА на маркеры на ВИЧ;

•рентгенография органов грудной клетки.

11.5 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

•pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;

•определение антитромбина III в плазме крови;

•количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;

•бактериологическое исследование биологического материала;

•цитологическое исследование биологического материала;

•иммунограмма;

•гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);

•исследование спинномозговой жидкости;

•ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);

•эхокардиография;

•УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), лимфатических узлов, у женщин - малого таза;

•рентгенография придаточных пазух носа;

•рентгенография костей и суставов;

•КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;

•ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;

•ФГДС;

•УЗДГ сосудов;

•бронхоскопия;

•колоноскопия;

•суточное мониторирования АД;

•суточное мониторирование ЭКГ;

•спирография.

11.6 Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:

•сбор жалоб и анамнеза заболевания;

•физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

12. Диагностические критерии

Основным критерием острого лимфобластного лейкоза является наличие более 20% бластов в костном мозге, определяемых по иммунологическим и цитохимическим характеристикам как лимфобласты [2].

Основной критерий лимфобластного типа бластного криза хронического миелолейкоза – наличие более 30% бластов, определляемых по иммунологическим и цитохимическим характеристикам как лимфобласты [16].

12.1 Жалобы на:

•слабость;

•потливость;

•утомляемость;

•лихорадка;

•познабливание;

•боли в костях или суставах;

•снижение массы тела;

•геморрагические высыпания в виде петехий на коже и слизистых;

•повышенная кровоточивость;

•увеличение лимфоузлов, печени, селезенки [3].

Анамнез: следует обратить внимание на:

•длительно сохраняющуюся слабость;

•быструю утомляемость;

•частые инфекционные заболевания;

•увеличение лимфоузлов, печени, селезенки;

•повышенную кровоточивость;

•появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках [3].

12.2Физикальное обследование:

•бледность кожных покровов;

•геморрагические высыпания на коже, слизистых оболочках;

•одышка;

•тахикардия;

•увеличение лимфоузлов;

•увеличение печени;

•увеличение селезенки [3].

12.3Лабораторные исследования:

Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритоцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить патологические клетки в периферической крови - лимфобласты, характерные для острого лимфобластного лейкоза. Однако данного анализа недостаточно для установки диагноза, необходимо проведение исследования клеточного состава костного мозга

[2].

Морфологическое исследование костного мозга: острый лимфобластный лейкоз,

характеризуется наличием более 20% лимфобластов в мазке [2].

Иммунофенотипирование клеток костного мозга: данный анализ позволяет установить вариант заболевания, в зависимости от наличия и выраженности экспрессии определенных антигенов:

1)Антигены, специфичные для В-лимфобластов – CD10+, CD19+, CD79а+,

сCD22+, sCD22+, CD24+, РАХ+, TdT+, возможна экспрессия CD34+, CD20+;

2)Антигены, специфичные для Т-лимфобластов – CD1а+, CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+, CD34+ [2].

Цитологический анализ спинномозговой жидкости: при обнаруужении более

5% бластов в маке спинномозговой жидкости констатируется нейролейкемия.

Молекулярно-генетическое исследование: при остром лимфобластном лейкозе возможно обнаружение следующих, характерных генетических нарушений:

•гиперплоидия – 5 – 65 хромосом без структурных аномалий;

•гипоплоидия – менее 46 хромосом;

•транслокация t(9;22) (q34;q11.2) – ген BCR/ABL1;

•транслокация t(v;11q23) – реаранжировка гена MLL;

•транслокация t(12;22) (p13;q22) – ген TEL-AML1;

•транслокация t(1;19) (q23;p13.3) – ген Е2А-РВХ1;

•транслокация t(5;14) (q31;q32) – ген IL3-IGH [1].

12.4 Инструментальные исследования:

УЗИ органов брюшной полости и селезенки: увеличение размеров печени,

селезенки.

УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов.

КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани, увеличение размеров внутригрудных лимфоузлов, органов средостения.

ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.

ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

ФГДС: признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).

12.5 Показания для консультации узких специалистов:

•врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);

•гепатолог – для диагностики и лечения вирусного гепатита;

•гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;

•дерматовенеролог– кожный синдром;

•инфекционист – подозрение на вирусные инфекции;

•кардиолог – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;

•невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;

•нейрохирург – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;

•нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;

•онколог – подозрение на солидные опухоли;

•оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;

•офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;

•проктолог – анальная трещина, парапроктит;

•психиатр – психозы;

•психолог – депрессия, анорексия и т.п.;

•реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.

•ревматолог – синдром Свита;

•торакальный хирург – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;

•трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;

•уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;

•фтизиатр – подозрение на туберкулез;

•хирург – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);

•челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубочелюстной системы.

12.6 Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз при лейкоцитозе и/или панцитопении включает в себя острые миелобластные лейкозы, миелодиспластичесие синдромы, врожденную апластическую анемию, лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов и другие лимфомы, миелофиброз (первичный и вторичный), метастатическое поражение костного мозга, мегалобластные анемии, классическую пароксизмальную ночную гемоглобинурию [3].

•Острые миелобластные лейкозы. Инфильтрация костного мозга бластами (более 20%) свидетельствует о лейкемии. Проведение иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования клеток костного мозга, позволяет установить вариант заболевания.

•Миелодиспластические синдромы. Для МДС характерны признаки диспоэза, избыток бластов в костном мозге, хромосомные аберрации, в т.ч. повторяющиеся (моносомия 7 хромосомы, 5q-). При количестве бластов более 20%, проведение иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования клеток костного мозга, позволяет установить вариант заболевания.

•Апластическая анемия исключается на основании отсутствия бластоза, а также, характерных клинических признаков (низкорослость, на коже пятна цвета «кофе с молоком», аномалии скелета, почек) и отрицательных тестов ломкости хромосом. В некоторых случаях клинические проявления могут отсутствовать. Заболевание диагностируется чаще всего в возрасте 3-14 лет, но в некоторых случаях выявляется после 40 лет.

•Лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы с миелофиброзом исключаются на основании данных проточной цитометрии (особенно важно для лейкоза из больших гранулированных лейкоцитов и волосатоклеточного лейкоза) и данных гистологического и иммуногистохимического исслелования костного мозга (выявляется очаговая или диффузная пролиферация лимфоцитов и/или признаки миелофиброза).

•Первичный миелофиброз исключается на основании наличия признаков фиброза по данным гистологического исследования. Изменения в ОАК в терминальной стадии заболевания могут соответствовать ОЛЛ, но их

отличает особая форма дизэритропоэза – выявляется дакриоциты и характерен высокий нормоцитоз, отсутствие бластоза [26].

•Метастатическое поражение костного мозга исключается на основании гистологического исслдования. Косвенным признаком поражения костей могут быть осслагии и нормоцитоз в ОАК, значительное ускорение СОЭ.

•Мегалобластные анемии. Основным методом диагностики является оценка урвоня витамина В12 и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения, отсутствие бластоза по данным миелограммы.

13.Цели лечения:

Достижение и удержание ремиссии.

14. Тактика лечения:

14.1 Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный.

Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В) [17-23].

14.2 Медикаментозное лечение:

Протокол ALL-2013 Kz.

Лечение острого лимфобластного лейкоза начинается в условиях стационара. В перерывах между блоками химиотерапии и на этапе поддерживающего лечения возможно проведение терапии в амбулаторных условиях или условиях отделения стационарзамещающей помощи.

Всем пациентам после верификации диагноза острого лимфобластного лейкоза проводится предфаза. Всем пациентам с ОЛЛ и их сибсам вне зависимости от факторов высокого риска на этапе диагностики проводится HLА-типирование. Пациентам из группы высокого риска при условии достижения ремиссии заболевания после первого курса консолидации при наличии родственного или совместимого неродственного донора проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. (A) [2, 4-12]. Если после завершения I фазы индукции ремиссия не достигнута (21й день курса), пациента относят к группе высокого риска, проводят лечение по программам для резистентных форм (FLAG±Ida, HyperCVAD, ALL-Rez BFM 2002) при условии достижения ремиссии и наличии донора также выполняют аллогенную ТКМ.

При выявлении t (9; 22) /BCR-ABL пациенты переводятся на лечение по протоколу с использованием ингибиторов тирозинкиназ (уровень доказательности А) [9, 14, 15, 27] (протокол Ph+All 2013 Kz).

Лечение пациентов с установленным лимфоблатсным типом бластного криза проводится по протоколу лечения острого Ph (+) лимфобластного лейкоза [16].

Пациентам из группы стандартного риска и пациентам из группы высокого риска проводят 5 курсов консолидации ремиссии и далее в течение 2х лет

поддерживающую терапию. Перерывы в терапии допустимы только в случаях инфекционных осложнений, в т.ч. фебрильной нейтропении, в случае отсутствия эффекта от стартовой антибактериальной терапии. Лейкопения (агранулоцитоз) и/или тромбоцитопения сами по себе не являются достаточным основанием для прерывания химиотерапии в периоде индукции. Если число лейкоцитов менее 1,0х109/л, но отсутствуют инфекционные осложнения – терапия не прекращается.

При установлении инвазивного аспергиллеза глюкокортикостероидная терапия прекращается сразу.

Химиотерапия возобновляется при отсутствии лихорадки в течение 3-х дней (при сохраняющемся агранулоцитозе – 5 дней) с того момента, когда была прервана (за исключением инвазивного аспергиллеза и септического шока).

Развитие лейкопении (агранулоцитоза) без признаков тяжелой инфекции не является основанием для отмены L-аспарагиназы.

II фаза индукции и все курсы консолидации начинаются при соблюдении следующих условий: отсутствие тяжелого мукозита (III-IV ст), неконтролируемых инфекционных осложнений, активность трансаминаз не более 2-3х норм, гранулоциты более 1х109/л.

Поддерживающая химиотерапия.

Начало поддерживающей терапии возможно при соблюдении следующих условий:

•сохранение ремиссии заболевания (пункция костного мозга перед началом поддерживающей терапии на 179 день)

•отсутствие инфекционныхосложнений

•лейкоциты более 2,5х109/л

•гранулоциты более 750/мкл

•тромбоциты более 100х109/л.

Поддерживающая терапия проводится амбулаторно. Доза Меркаптопурина и метотрексата корригируется в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов

[27].

Протокол ALL-2013 Kz.

Предфаза

Консолидация V

Поддерживающая терапия со 180 дня (в течение двух лет)

1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в при CD20+ В-ОЛЛ.

2Альтернативой L-аспарагиназе - ПЭГаспаргаза1000 ЕД/м2 в/в. меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно с коррекцией дозы в зависимости от

уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю.

Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг), пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца, всего 8 пункций.

Профилактические люмбальные пункции (inth. метотрексат 15 мг, Цитарабин

30 мг, дексаметазон 4 мг) - 0/1, 7, 14, 21, 28, 35/36, 80, 126 дни и далее 1 раз в 3

месяца во время поддерживающей терапии (всего 8+8=16 пункций).

Протокол Ph+ALL-2013 Kz

Предфаза

Поддерживающая терапия с 157 дня (в течение двух лет)

1 Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в при CD20+ В-ОЛЛ.

2 Альтернативой L-аспарагиназе - ПЭГаспаргаза1000 ЕД/м2 в/в. Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь ежедневно меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю со 164 дня

L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в 1 раз в неделю со 164го дня (10 введений)

В качестве альтернативы L-аспарагиназе может использоваться Пегаспаргаза1000 мг/м2 в/в 1 раз в месяц, 2 введения.

Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в 3 месяца, всего 8 введений

3Г-КСФ Филграстим 5 мкг/кг п/к 1 р/сут, при нейтропении менее 0,5×109/л.

Протокол HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C

Лечение пациентов старше 40 лет с рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза, проводится по протоколу HyperCVAD (уровень доказательности В) [13, 24, 25].

Курсы повторяются каждые 21 день от начала предыдущего, при условии повышения уровня лейкоцитов более 1 х 109/л, тромбоцитов более 50 х 109/л.

В протоколе HyperCVAD/HD-Mtx-Ara-C предусмотрены следующие модификации дозы химиопрепаратов:

•Снижение дозы винкристина до 1 мг при повышении уровня билирубина выше 2 мг/дл (34,2 мкмоль/л);

•Снижение дозы доксорубицина на 25% при повышении уровня билирубина до 2-3 мг/дл (34,2-51,3 мкмоль/л), на 50% при билирубине 3-4 мг/дл (51,3-68,4 мкмоль/л) и 75% при билирубине более 4 мг/дл (более 68,4 мкмоль/л);

•Снижение дозы метотрексата на 25% при уровне креатинина 1,5-2 мг/дл (132,6-176,8 мкмоль/л) и на 50% при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176,8 мкмоль/л). Доза метотрексата снижается на 25-50% при развитии нейротоксических осложнений или мукозите III-IV степени;

•Разовая доза цитозара снижается до 1 г/м2 у пациентов старше 60 лет, при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176,8 мкмоль/л) и при уровне метотрексата в конце инфузии 20 мкмоль/л;