- •Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки
- •Определение понятия «Воспаление»………………………………………………………
- •Особенности хронического воспаления…………………………………………………
- •Предисловие
- •Определение понятия «воспаление»
- •Этиология
- •1. Альтерация:
- •2. Экссудация:
- •3. Пролиферация:
- •Патогенез альтерации
- •Медиаторы воспаления
- •Биогенные амины
- •Полипептидные медиаторы
- •Система комплемента
- •Кининовая система и нейропептиды
- •Липидные медиаторы
- •Полисахаридные медиаторы
- •Сосудистая реакция при воспалении
- •Патогенез экссудации и виды экссудатов
- •Проницаемость сосудов при воспалении
- •Краевое стояние и эмиграция лейкоцитов
- •Механизмы маргинации и диапедеза. Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия. Молекулы клеточной адгезии
- •Селектины и их функции
- •Фагоцитоз: его участники и неоднозначные последствия
- •Стадии фагоцитоза, их механизмы и расстройства
- •Патогенез пролиферации: противовоспалительные механизмы
- •Регуляторы регенерации и фиброплазии
- •Воссоздание ткани при регенерации и фиброплазии
- •Особенности хронического воспаления
- •Изменения в целостном организме.
- •Ответ острой фазы
- •Главные медиаторы ответа острой фазы
- •Воспаление и реактивность
- •Тестовые задания
- •Эталоны ответов на тестовые задания
- •Лихорадка
- •Тестовые задания по теме ”лихорадка”.
- •Эталонные ответы по теме “Лихорадка”.
- •Информационные аспекты патологии
- •Патология сигнализации
- •Нарушения рецепции сигналов
- •Нарушения функционирования пострецепторных посредниковых механизмов
- •Дефекты клеточных программ как основа патологических процессов
- •Общий патогенез наследственных заболеваний
- •Повреждение исполнительного аппарата клетки
- •Патохимические последствия повреждения клеточного ядра
- •Последствия повреждения органоидов Повреждение плазмолеммы
- •Повреждение цитоскелета
- •Последствия повреждения внутриклеточных мембран
- •Повреждение лизосом и пероксисом
- •Повреждение митохондрий
- •Интегральные механизмы гибели и повреждения клетки
- •Механизмы свободно-радикального некробиоза
- •Антиоксидантные механизмы клеток
- •Механизмы апоптоза
- •Тестовые задания по теме «повреждение клетки».
- •Эталонные ответы по теме «повреждение клетки »
- •Литература
- •Учебное издание
Полипептидные медиаторы
Большинство полипептидных медиаторов воспаления присутствует в биологических жидкостях организма до начала воспаления в неактивной форме и вступает в действие в результате каскадного протеолиза.
Условно их можно подразделить на несколько групп: контактную систему плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты и антиферменты, катионные не ферментативные белки, транспортные и распознающие белки, нейропептиды, факторы роста.
Транспортные белки-участники воспаления – это церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин, которые, в основном, имеют значение как компоненты антиоксидантных и прооксидантных механизмов тканей.
Компонентами сторожевой системы являются плазменные протеазы: комплемент, свертывающая система, система фибринолиза и кининовая система. Они функционально едины, тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков, имеют общее свойство «плавающих регуляторов» (в крови имеются их проактиваторы), работают по каскадному принципу, взаимно запускают друг друга и имеют общие эффекторы. Ядром сторожевой полисистемы служат 4 белка:
1. Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови);
2. Высокомолекулярный кининоген;
3. Плазменный прекалликреин;
4. XI фактор свертывания крови.
Система комплемента
Ранее предполагалось, что существует единственный термолабильный компонент плазмы, опосредующий литическое действие антител на бактерии. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплемента и 7 ингибиторов (Таблица 2). Эти регуляторы циркулируют в неактивной форме (за исключением фактора D, который в активном виде присутствует в плазме в малых количествах), самособираются в ответ на определенные сигналы, активируют друг друга (причем служат при этом сериновыми протеазами и/или взаимными рецепторами), а в результате осуществляют несколько важных эффектов:
> Лизис мишеней, активирующих комплемент;
> Опсонизация объектов, фиксирующих факторы комплемента;
> Хемотаксис и усиление фагоцитоза;
> Активация лейкоцитов и опосредование их адгезии;
> Регуляция иммунного ответа;
> Освобождение медиаторов воспаления.
Белки комплемента условно подразделяются на факторы классического пути активации (обозначаются буквой С с ответствующими индексами – С1, С2, С4), факторы альтернативного пути активации (В, D), терминальные компоненты комплекса мембранной атаки (С5, С6, С7, С8, С9), а также усилители и ингибиторы комплемента (Р, Н, I, С4dp, DAF, МСР, НRF, С1INН и др.). Особняком стоит центральный фактор всей системы С, входящий в оба пути активации комплемента и участвующий в реализации практически всех его функций.
Таблица 2
Фрагменты комплемента как нецитолитические медиаторы воспаления
Фрагмент |
Эффекты |
C5a |
Сверхсильный анафилотоксин, освобождает гистамин из мастоцитов и базофилов, вызывает и прямое повышение проницаемости эндотелия посткапиллярных венул, хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и макрофагов, ингибитор миграции макрофагов, стимулятор липооксигеназы фагоцитов, спазм гладких мышц, активация нейтрофилов, стимуляция лейкоцитарной адгезии, увеличение освобождения интерлейкина-1 и фактора активации тромбоцитов, синергизм с веществом Р и простагландинами в болевых эффектах.
|
C5a des Arg |
Слабый анафилотоксин, хемоаттрактант нейтрофилов в присутствии сывороточного пептида кохемотаксина. Не является гистаминолибератором, повышает сосудистую проницаемость, активируя освобождение нейтрофильных медиаторов.
|
C3a |
Анафилотоксин средней силы. Эффекты сходны с C5a, но хемоаттрактивное действие очень слабое. Не активирует липоксигеназу.
|
C4a |
Слабый анафилотоксин. Эффекты аналогичны C3a.
|
C3b iC3b |
Прилипание, погружение, опсонический эффект в отношении клеточных объектов, стимуляция эндоцитоза, фагоцитоза, активации фагоцитов, связывание и солюбилизация иммунных комплексов, способствуют маргинации лейкоцитов, синтезу простагландинов.
|
C4b |
Те же, что у C3b.
|
Bb |
Способствует маргинации, ннгибирует миграцию макрофагов.
|
C2a |
Вазоактивный пептид. Расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость. Эффектор наследственного ангионевротического отека. |
C5b67 |
Хемоаттрактант лейкоцитов.
|
Медицина нередко встречается с наследственными и приобретенными дефектами системы комплемента (Таблица 3). Эти состояния разнообразны и могут быть вызваны как наследственными мутациями (дефициты С1INH, Р, I), так и приобретенными состояниями, но их клинические проявления, как правило, сходны и включают снижение устойчивости к бактериальным инфекциям из-за нарушения литических и опсонизирующих функций комплемента, и развитие иммунокомплексных заболеваний (ИК-синдромов) из-за помех в клиренсе иммунных комплексов.
Тотальная активация комплемента происходит при контакте плазмы с мембранами ионо-обменников искусственной почки и других устройств для экстракорпоральной терапии. Аналогичные осложнения могут быть и у пациентов с эндопротезами сосудов. Результатом является системное действие анафилотоксинов и медиаторов активированных комплементом лейкоцитов, что формирует постперфузионный синдром, сопровождаемый лихорадкой, шоком, внутрисосудистым гемолизом, лейкопенией и гипокомплементемией потребления, кровоточивостью по капиллярному типу. Синдром исключается только в том случае, если все поверхности, с которыми контактирует кровь (плазма), будут неактивирующими.
Системная активация комплемента происходит при бактериемии грамотрицательными возбудителями, особенно, сальмонеллами, менингококками, пневмококками, гемофильной палочкой, при вирусемии возбудителями геморрагических лихорадок. Это важный элемент патогенеза инфекционно-токсического шока (шокового легкого).
При ожоговой болезни в системном кровотоке появляется избыток активных фрагментов комплемента, обусловливающих, наряду с прочими факторами, развитие ожогового шока и респираторного дистресс-синдрома в легких.
При остром панкреатите и травмах поджелудочной железы панкреатические протеазы активируют сторожевую полисистему крови, проникая в системный кровоток. Это ведет не только к системному действию кининов, но и к продукции анафилотоксинов. У больных может развиться тяжелый коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и плюриорганная недостаточность, в том числе, шоковое лёгкое.
Таблица 3
Дефекты системы комплемента
Дефектные фактор(ы) комплемента
|
Клинические проявления
|
С1qrs С4, СR1
|
Волчаночный синдром, гломерулонефриты, васкулиты, артриты, эндокардиты, синдром Фелти (ИК-синдромы). Гноеродная инфекция, крупозные пневмококковые пневмонии. Системный гипокомплементемический васкулит с волдырной сыпью. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, СПИД (дефицит CR1), тромбоэмболическая болезнь, нефротический синдром, гипогаммаглобулинемии.
|
С2
|
ИК-синдромы. Гноеродная инфекция менее характерна. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, внутривенное введение не ионных контрастных веществ.
|
С1INH
|
Семейная аутосомно-доминантная форма ангионевротического отека. Поражает европеоидов. Проявляется зональными, стойкими спонтанными и провоцируемыми микротравмой, отеками глубоких слоев кожи и подкожной жировой клетчатки на конечностях, лице, половых органах, В отличие от анафилаксии нет волдырей. Часто развиваются отек гортани и отеки желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся рвотой, запором, абдоминальными коликами. Возможен панкреатит. Ингибитор С1 отсутствует (1 тип) или не активен (2 тип). Повышена активность кининов, фибринолиза и фибринообразования. Снижен уровень C2, C4. Иногда – гноеродная инфекция и иммунокомплексные синдромы. Приобретенные причины: лимфопролиферативные заболевания из-за наличия аутоантител к данному ингибитору.
|
Сз
|
ИК-синдромы, гноеродная инфекция, поражения пневмококком, сальмонеллой, Haemophilus influenzae. Приобретенные причины: серповидно клеточная анемия (потребление), септический шок, мембранозно-пролиферативная форма хронического гломерулонефрита, другие нефриты, липодистрофия, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ, кожная замедленная форма порфирии (активация комплемента и образование анафилотоксинов под действием порфиринов и света), хроническая печеночная недостаточность, нефротический синдром.
|
D
|
Гноеродная инфекция. Приобретенные причины: ожоги.
|
P
|
Менингококковая инфекция. Приобретенные причины: нефротический синдром, спленэктомия.
|
В
|
ИК-синдромы. Приобретенные причины: нефротический синдром. Спленэктомия, β-талассемия.
|
I
|
Низкая концентрация С3 из-за его необратимого протеолиза, гноеродная инфекция.
|
Н
|
Гемолитико-уремический синдром.
|
С5678
|
Рецидивирующая менингококковая инфекция, ИК-синдромы. Приобретенные причины: вирусный гепатит.
|
C9
|
Рецидивирующая менингококковая инфекция. Приобретенные причины: вирусный гепатит.
|
Очень велика роль расстройств функций комплемента в развитии нефропатий. Все нефриты, в том числе, инфекционные стрептококковые протекают с гипокомплементемией. При мембранозно-пролиферативной форме хронического диффузного гломерулонефрита в крови появляются аутоантитела к активной форме конвертазы альтернативного пути комплемента. Аутоантитела к конвертазе классического пути комплемента присутствуют при остром постстрептококковом нефрите и системной красной волчанке. Эти аутоантитела (нефритогенные факторы) блокируют освобождение ингибитором Н фактора С3 из состава конвертазы, и происходит снижение плазменной концентрации этого фактора. В результате нарушается клиренс иммунных комплексов, и они откладываются в клубочках почек, активируется комплементзависимый лизис эндотелия и других тканей и ослабевает устойчивость к гноеродной, в том числе, менингококковой инфекции. Нефритогенный фактор характерен и для парциальной липодистрофии, зачастую сопровождаемой дефицитом С3 и гломерулонефритом. При любых видах нефротического синдрома факторы комплемента, особенно, В, Р и С4, теряются с мочой, что обусловливает вторичную гипокомплементемию и иммунодефицит по отношению к бактериальной инфекции. При цитотоксической форме аутоиммунного гломерулонефрита (подострый злокачественный гломерулонефрит с «полулуниями», гломерулонефрит при синдроме Гудпасчера) комплемент опосредует лизис ткани клубочков под воздействием аутоантител к компонентам их базальной мембраны.
При СПИДе имеется дефицит ряда факторов комплемента на фоне значительного избытка в крови С3а. В связи с иммуносупрессивным действием этого анафилотоксина предполагается, что его накопление вносит вклад в развитие иммунологической недостаточности у таких больных.
Содержание многих факторов комплемента снижено по сравнению с взрослыми у новорожденных и, особенно, недоношенных детей, при голодании и печеночной недостаточности. Поэтому во всех этих случаях понижена антибактериальная резистентность.