Гормонально-активные опухоли

Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы при­надлежат к группе апудом. Они чаще являются доброкачествен­ными. В зависимости от гормона, выделяющегося в кровь опухо­левыми или (реже) гиперплазированными, рассеянными в тканях органа клетками, наблюдаются те или иные клинические прояв­ления. Лучше других изучены три апудомы поджелудочной желе­зы: глюкагонома, инсулинома (инсулома), гастринома.

Глюкагонома — опухоль а-клеток поджелудочной железы. Проявляется гинерглюкагонемией (глюкагон — антагонист ин­сулина) и сахарным диабетом. В связи с катаболическими свой­ствами глюкагона развиваются кахексия, анемия и своеобразные некротические изменения в тканях ротовой полости, на коже, симу­лирующие пеллагру; лечение только оперативное.

Инсулома (инсулинома) исходит из р-клеток островков Лан-герганса и проявляет себя гиперинсулинизмом — повторно возни­кающей гипогликемией, приводящей к судорожным припадкам и органическим изменениям головного мозга. Опухоль впервые описана в 1902 г. J. Nikols, а к 1980 г. накопилось около 1500 ее случаев, причем в 10% новообразование оказалось злокачест­венным.

Инсулома обычно лечится хирургически, но радикальное вме­шательство подчас оказывается неосуществимым. Лечение присту­пов гиперинсулинизма, обусловленного инсуломой, проводится по общим правилам, путем внутривенного введения гипертонических 20—40% растворов глюкозы. В более легких случаях сахар можно принимать внутрь. При тяжелых гипогликемических кризах ре­комендуется подкожное введение 1 мл 1 % раствора адреналина или 1 мл 5% раствора эфедрина. В дальнейшем, с целью поддер­жания сахара крови на должном уровне, больным следует назна­чать богатое легкоусвояемыми углеводами питание: сахар, мед, варенье, компоты, кисели, конфеты, сладкие фрукты. С временным и нестойким эффектом при лечении инсулиномы могут исполь­зоваться стероидные гормоны и глюкагон — контринсулярный гормон, вырабатываемый «-клетками поджелудочной железы, однако его получение в чистом виде для широкого клинического приме­нения пока встречает определенные трудности. Предложенные синтетические ингибиторы инсулина также еще не получили признания. При злокачественных формах инсулинпмь! с метлстл-за.\п1 в печень оез особого успеха использовалось внутриарте-риальное (a. hepatica) введение 5-фторурацила и более токсич­ного для р-клеток — стрептозотоцина. Последний является произ­водным нитрозомочевины и назначается внутривенно в дозе 1 г/м поверхности тела 1 раз в неделю в течение 1 -2 мес.

Гастринома. Прошло уже более 30 лет с тех пор, как R. Zol-linger и Е. Ellison (1955) описали своеобразный синдром, который характеризовался резистентными к рутинной терапии гастро-дуоденальными изъязвлениями. Они протекали с выраженными клиническими проявлениями, эксквизитной желудочной гиперсек-рецией, часто с тяжелыми осложнениями. Позже у большинства таких больных была выявлена высокая гипергастринемия. При лапаротомии обычно обнаруживалась островково-клеточная опу­холь (аденома) поджелудочной железы, которую позднее стали называть гастриномой, а синдром получил название по имени ав­торов, впервые его описавших. К 70-м годам число наблюдений синдрома Золлингера—Эллисона (СЗЭ) превысило 1000 боль­ных. Однако из общего числа больных язвенной болезнью он составляет лишь 1%, причем мужчины страдают несколько чаще, чем женщины.

В то же время в 70—80-е годы стало непреложным фак­том, что базальная гипергастринемия с гиперсекрецией соляной кислоты бывает не только при гастриномах, а наблюдается при гиперфункции и гиперплазии пилорических g-клеток, «отключен­ном» остатке пилорического отдела желудка после резекции желудка по Бильроту II; кроме того, гипергастринемия встре­чается при терминальных стадиях хронической почечной недоста­точности, а также после ваготомии и в случаях истинной ахлор-гидрии, вызванной атрофическим гастритом типа А. Важно от­метить, что с современных позиций антральная g-клеточная гиперфункция выносится за рамки СЗЭ и в случае гастродуоде-нальных изъязвлений рассматривается как один из атипичных вариантов язвенной болезни.

Установлено, что гипергастринемия и желудочная гиперсек-реция не имеют абсолютного диагностического значения даже при истинном синдроме, а причиной смерти при нем могут служить не образующиеся язвы и их осложнения, а опухолевая интокси­кация или множественные (чаще всего в печень) метастазы. В последние годы язвы при СЗЭ стали чаще описываться в типичных местах (луковица двенадцатиперстной кишки), но обыч­ным формам лечения они, как правило, не поддаются [McCar­thy D., 1984]. Как и прежде, часто встречаются диарея со стеатореей, сочетанные нарушения витаминного и электролитного ба­ланса, прогрессирующее снижение массы тела. Об­наружить опухоль на операции удастся не всегда. Источником ее развития в поджелудочной железе служат протоки (мультипо-тентные эндокринные клетки типа А, В, Е, С, D, РР и др.). Все основные симптомы СЗЭ, помимо тех, которые обусловлены злокачественной опухолью как таковой, связаны с избыточной выработкой соляной кислоты. В свою очередь, выраженная гиперхлоргидрия обусловлена воздействием целого «семейства» гастринов (G-14, G-17, G-34, компонент 1 и др.), секретируемых гастриномой. «Сброс» соляной кислоты сопровождается, помимо общеизвестных расстройств пищеварения (диарея), активным выделением секретина, усиливающего выброс гастрина(ов) опу­холью. Так замыкается «порочный круг».

Среди многих диагностически важных признаков одним из наиболее информативных является увеличение базальной кислот­ной продукции до 15 ммоль/ч [McCarthy D., 1984]. Абсолютные значения базальной гипергастринемии существенны для диагно­за лишь тогда, когда они превышают 1000 пг/мл (при норме до 100 пг/мл).

Касаясь вопросов лечения больных с гастриномами, важно отметить, что тотальная гастрэктомия, признававшаяся в 50— 60-е годы единственным продлевающим жизнь вмешательством, в настоящее время конкурирует с консервативными методами подавления желудочной гиперсекреции (\\ч-гистаминорецептор-ные блокаторы: цимегидин. ранитидин, фамотидин, а также замещенные бензимидазолы — омепразол). В самое недавнее вре­мя стали появляться публикации, устанавливающие высокую эффективность комбинированного консервативного и хирурги­ческого лечения [Richardson С. et al., 1985].

Сейчас существуют две основные точки зрения на тактику лечения подобных больных. Одна из групп исследователей (мень­шая по числу) по-прежнему продолжает считать тотальную гастр-эктомию методом выбора в лечении больных с гастриномами, другая — предлагает длительную многомесячную терапию аде­кватными, нередко весьма большими дозами На-гистаминоре-цепторных блокаторов или омепразолом с последующей диаг­ностической лапаротомией, имеющей целью найти и удалить опухолевый узел (так называемая «отсроченная операция»). До появления «блокаторов» хирурги боялись иссекать опухоль без последующей гастрэктомии из-за страха неполного удаления гастриномы, с возможным сохранением источника индуцирования желудочной гиперсекреции и грозными послеоперационными осложнениями. Применение «блокаторов» создало условия для безопасного абдоминального поиска «резектабельной» опухоли, ее удаления и полного излечения.

С дрмой сюроны, консервативная терапия стала серьезным подспорьем для длительного, многомесячного контроля жел\дпч-iioii секреции v сольных с «нерезектабельными» гастриномами, органными метаетазами или неидентифицированными опухолями. ,). Hanskv (1984) рекомендует следующую схему лечения: внача­ле медикаментозная терапия (циметидин, ранитидин или омепра-зол) ¹ и, если нет улучшения, то радикальная операция с уда­лением всего желудка.

Активными сторонниками тотальной гастрэктомии являются J. Thompson и соавт. (1983). По их убеждению, своевремен­но произведенная операция предпочтительнее, чем длительная консервативная терапия, требующая повторных курсов дорого­стоящих лекарств и постоянного увеличения доз применяемых препаратов, что в определенной степени увеличивает вероят­ность побочных лекарственных реакции. Общеизвестно, что не­которые На-гистаминорецепторные блокаторы обладают анти-андрогенными и другими нежелательными свойствами, а С. Ri­chardson и соавт. (1985) приводят данные, согласно которым применение больших доз омепразола в эксперименте у крыс сопровождается развитием карциноидоподобных опухолей в желудке. Нередко и сами больные упорно настаивают на опера­ции, рассматривая ее как более радикальный метод лечения. С другой стороны, сам факт, что в США, в крупнейшей клинике Мейо с 1976 г. больным с СЗЭ не производят тотальные гастрэк­томии, свидетельствует о существенных изменениях в тактике ведения подобных больных.

Кажется вполне обоснованным, что больные с предполагае­мым диагнозом гастриномы, без множественных метастазов в печень, должны в течение 6—12 мес получать циметидин в дозе около 4 г/сут (в отдельных случаях доза может превышать 10 г/сут) или другие современные антисекреторные агенты. При успешном лечении и устранении клинических симптомов, а также адекватной коррекции секреторных расстройств больной подле­жит лапаротомии в поисках гастриномы для ее удаления. При неудаче хирургического лечения целесообразен повторный дли­тельный курс консервативной терапии.

Доза антисекреторного средства устанавливается в процессе

Недавно у больных с СЗЭ с успехом был применен новый РЬ-гистамино-рецепториый блокатор — фамотидин (МК-208), содержащий тиазиднос кольцо. Препарат отличается более сильным, пролонгированным действием, для лечения используются небольшие дозы (0,24—0,48 г/сут), он лишен антиандрогенных свойств, не обладает гепатотоксичностью. На фоне лечения желудочная секреция стойко снижалась на протяжении 9 мес наблюдении. Важно, что лечение фамо-тидином не требует частого повторного назначения препарата в течение дня.

Схема лечения больных с синдромом Золлинггра— Эллигина цимстидинчм (//) // pdHUTlffln^onf f ^) i^>. fioinf /тирании и ^ orfh] hhhom fiepun/lf

ДОЗЫ jtKilplTB .10 И l:]l;li\ Ilur.if операции	игршпг	ПИЯ U MMI-LIb/Ч ;10 ичслгиия Т.) ЧЫ ]Т)0![:1 р;1Т;-1
Больные, у которых видимые опухо­
ли были резецированы:		.^.О 10,0
Ц — 600 мг каждые 4 ч	Ц - 300 мг 4 раза
Р— 150-300 мг каждые 12 ч	в день
	Р 150 мг каждые
	12 ч
Больные, у которых были найдены
опухоли, но лишь частично резеци­
рованы: Ц — 600 мг каждые 4 ч	Ц - :i00 мг 4 раза	11,0- 15,0
Р — 150 мг каждые 12 ч	в день
	Р 150 мг каждые
	12 ч
Больные, у которых не были найдены опухоли:	II - - 300 600 мг 4 ра­за в день	16,0 и боле*—
Ц"—600—900 мг каждые 4 ч	Р — 150 мг 3—4 раза
Р — 300 мг каждые 6 ч	в день

его применения индивидуально, ориентируясь на снижение уров­ня базальной кислотной продукции до 10 ммоль/ч и ниже (табл. 8). Лечение должно быть перманентным [Jensen R., 1983]. Сроки отдаленных наблюдений к 1988 г. достигают 12-14 лет. В по­следнее время для усиления эффекта циметидин рекомендуется сочетать с гастроцепином. а при недостаточном эффекте прибе­гать к другим блокаторам Н,>-гистаминовь1х рецепторов пли омепразолу. Последний рассматривают как средство выбора в лечении таких больных. Если лечение проводится под регуляр­ным контролем показателей желудочной секреции, с индивидуаль­ной коррекцией доз, больные контактны с врачом и принимают рекомендуемые им дозы лекарств, то резистентность к консер­вативному лечению, причины которой бывают ясны далеко не всегда, не превышает 20% [.lensen R., 1983: Malagelada J. et a!., 1983]. При всем том длительное назначение мощных антисекре­торных средств, несмотря на их несомненную высокую лечебную эффективность, следует рассматривать лишь как форму симпто­матической терапии, естественно, не устраняющую ни саму гастри-ному, ни СЗЭ как таковые.

В недавнее время был предложен и апробирован в клинике новый метод терапии такого рода больных - парентеральное введение длительно действующего аналога соматостатина — минисо.штостатина (SMS 201—995), резко снижающего выра­ботку гастриномой гастрина, а также тормозящего выделение

соляной кислоты слизистой оболочкой желудка [Bonfils S., 1985:

Wood S. ct al., 1985). Авторы рекомендуют использовать этот вид лечения для больных, резистентных к другим видам терапии.

С. Richardson и соавг. (1Уй5) успешно применили сочета­ние консервативного лечения с хирургическим удалением <гпо!.о[,—|аоелы|Ы\-» узлон u железе и селекгивной ироксимальной ваго-томией. Авторы проследили отдаленные результаты такого лече­ния на разных сроках — от 6 нед до б лот, и убедились в том, что проксимальная ваготомия резко снижает дозы Н_>-гистамино-рецепторных блокаторов, используемых после операции, что свя­зано с повышением чувствительности к ним обкладочных кле­ток. Операция ни в одном случае не давала осложнений. По их данным, удаление «резектабельных» гастрином во время лапаро-томии сопровождалось закономерным снижением уровня сыво­роточного гастрина и даже полным излечением. Авторы являются сторонниками применения комбинированного метода лечения у больных с гастрииомами.

Попытки химиотерапии метастазов гастриномы в печень про­водились неоднократно, при этом использовались адриами^ин, хлорозотоцин. хромомицин. азатиоприн и метотрексат. Все они назначались в виде курсов, изолированно, внутривснно. Наибо­лее же активными оказались стрептозотсицгн и 5-фторура1{ил. а также их комбинированное введение. В последнем случае поло­жительный лечебный эффект наблюдался у 30-50% больных. Химиотерапия оказалась наиболее показанной при быстро расту­щих гастриномах; эффект повышался при предварительном уда­лении первичного очага и регионарны.х лимфоузлов во время предшествующей операции. Возможно, окажется перспективным внутриартериальное введение химиопрспаратов в a. liepatica во время лапаротомии. При этом уменьшается их общетоксическое действие, а местная противоопухолевая активность, напротив,— существенно возрастает.

Таким образом, тактика лечения больных с гастриномами остается пока все же дискуссионной; постоянно проводятся срав­нительные исследования и сопоставления различных методов. Нельзя, однако, не признать, что многие гастроэптерологи явля­ются в настоящее время противниками достаточно травматич-ной для больных тотальной гастрэктомии как ургентного вме­шательства. Они считают целесообразным индивидуализирован­ную консервативную антисекреторную терапию, возможности которой будут неуклонно расширяться, с подключением в систему лечебных мероприятий «щадящих» операций — лапаротомии с по­пыткой резекции гастриномы и проксимальной ваготомией. Исследования позволят разработать оптимальную тактику лече­ния подобных больных; возможно, позволят ввести в обиход средства патогенетического лечения взамен уже широко исполь­зуемых симптоматических фармакологических агентов.

Синдром Verner-Morrison, или панкреатическая холера,

несколько напоминает по клиническим проявлениям СЗЭ и характеризуется профузной водянистой диареей, гипокалиемией, часто ахлоргидрией, а главное,— активной эндокринной опухолью пид/1\с, i \Au4iiuii железы (\ /j сольных злокачес i ueuHoi о характе­ра). Этот синдром, как было установлено, обусловлен гиперсекре-цией вазоактивного интестинального пептида (ВИН) , поэтому такие опухоли называют випомами [LaCroute J. et al., 1983]. Прогноз заболевания считают благоприятным, если опухоль огра­ничена и возможно ее удаление (резекция), но в половине случаев синдром распознается уже при наличии метастазов в печень. В литературе приводятся описания нескольких случаев випом, успешно леченных стрептозотоцином. применение которого огра­ничивается токсическим действием на печень и почки. Срок отдаленных наблюдений достигает 18—20 мес. Препарат в кур­совой дозе 7—9 г назначается также после операции для пред­отвращения рецидивов (195). Определенный интерес представ­ляет сочетанное использование стрептозотоцина с 5-фторура-цилом.

В заключение отметим, что медикаментозное лечение опухо­лей поджелудочной железы хотя и совершенствуется, но все же остается недостаточно успешным. Оно не обещает существен­ного эффекта при раке этого органа и способно приносить лишь временное облегчение при развивающихся в нем злокачествен­ных апудомах. При них, а особенно при доброкачественном харак­тере последних, основным методом лечения остается хирурги­ческое вмешательство. И все же, сопоставляя возможности лекар­ственного воздействия на рассматриваемые опухоли (особенно гастриномы) сейчас и 10—15 лет назад, нельзя не отметить опре­деленного прогресса. Остается надеяться на дальнейшие успехи в этой области в течение обозримого отрезка времени.

ВИП — полипептид, состоящий из 28 аминокислот, стимулирует секрецию жидкости и электролитов в тощей и подвздошной кишках — вызывает ахлоргид-рию, расслабляет гладкую мускулатуру. ВИП обнаружен в мозговой ткани и, возможно, является одним из нейротрансмиттеров.