Антисекреторные агенты

Средства, тормозящие желудочную секрецию, имеют давнюю историю и для лечения ЯБ начали активно применяться еще с начала текущего столетия, когда в клиническую практику широко вошли производные красавки, включая атропин. С тех пор минуло свыше 70 лет, в течение которых создавались синтетические хо-линолитические препараты с различным спектром действия (пе­риферические, ганглиоблокирующие, центральные). Из них лишь немногие удержались в фармакологическом арсенале, поскольку эффективность большинства представителей этой группы оказа­лась невысокой.

На смену, начиная с 70-х годов, появились «препараты при­цельно-клеточного действия», избирательно тем или иным путем подавляющие секреторную активность желудочных желез (Н2-гистамин- и Mi-рецепторные блокаторы, замещенные бензими­дазолы и др.).

Среди Нг-гистаминрецепторных блокаторов эталонным сред­ством остается циметидин. В СССР в настоящее время широко используется циметидин, выпускаемый в Болгарии, а под назва­нием «Гистодил» — в Венгрии. Однако за рубежом уже несколько лет вошли в практику более мощные и лучше переносимые пред­ставители этой группы (ранитидин, фамотидин). В недавнее время более детально разработана тактика курсового применения и поддерживающей терапии этими средствами, дан сравнительный анализ их лечебной эффективности в мультицентральных, контро­лируемых рандомизированных исследованиях, с включением круп­ных центров целого ряда стран на разных континентах. И если в начале 80-х годов лишь осторожно предполагалось возможным создание блокатора желудочной секреции с пролонгированным действием (24 ч и более), то в 1985—1986 гг. такой препарат уже был синтезирован и успешно прошел клиническую апробацию в ряде стран (фамотидин).

Сравнительный анализ двух схем лечения циметидином почти 1000 больных дуоденальными язвами в 45 центрах 9 стран (1 г:

по 0,2 г а сутки в 3 приема после еды и 0,4 г на ночь в сопостав­лении с 0,4 г после завтрака и на ночь) показал полную идентич­ность их лечебного эффекта (82 и 77% заживлении за 6 нед). Почти аналогичные данные были получены и у больных с медио-гастральными язвами. Циметидин оказался активнее селектив­ного блокатора Мгхолинорецепторов пирензепина и трицикли-ческого антидепрессанта — тритиозина. Вместе с тем, по данным многих исследователей, циметидин обладает лишь ограниченной противорецидивной активностью, и даже на фоне его приема в течение года рецидивы имели место в 13—19% случаев. Недавно показано, что курсовое применение циметидина уменьшает число последующих рецидивов только при дуоденальной локализации язвы; при медиогастральных же язвах вне зависимости от значе­ния параметров желудочной секреции препарат не обладает та­кого рода лечебной активностью [Tatsuta M. et al., 1986]. Наи­лучшим критерием эффективности лечения циметидином принято считать стойкое симптоматическое улучшение на фоне эндоско­пически доказанного полного заживления язвы, закономерное и значительное снижение кислото- и ферментообразования. Однако эти сдвиги нестойки и не могут служить прогностическим пока­зателем, позволяющим оценить вероятность рецидива.

Для суждения о механизме лечебной активности Н2-гистами-новых блокаторов при дуоденальной язве важно отметить их спо­собность воздействовать на химизм интрадуоденальной среды. Сдвиг ее реакции в кислую сторону служит важной предпосылкой ульцерогенеза. В данной связи отметим, что с помощью недавно созданного миниатюрного электрода, введенного в просвет две­надцатиперстной кишки, на фоне лечения циметидином удалось убедительно проследить значительное увеличение средних зна­чений рН и прекращение хаотичных кислых «вспышек» в луко­вице у больных с дуоденальной язвой. Показано также, что циме­тидин усиливает синтез некоторых простагландинов, т. е. обладает цитозащитными свойствами [Piper D., 1983].

Отсутствие заживляющего эффекта при назначении 1 г циме­тидина в сутки на протяжении 3 мес позволило выдвинуть представление о так называемых «рефракторных дуоденальных язвах» [Bardhan К., 1984; Porro D., Bardhan К., 1987]. Такая рефрак-терность свидетельствует об изменении обычного течения забо­левания и худшем отдаленном прогнозе. В подобных случаях сле­дует попытаться вызвать большее подавление секреторной актив­ности (прибегнуть к ранитидину, омепразолу) либо повысить защитные возможности слизистой (карбеноксолон, синтетические простагландины, сукральфат), либо, наконец, прибегнуть к соче­танию антисекреторных средств с различным механизмом дей­ствия.

С несколько иных позиций рассматриваются длительно не за­живающие язвы желудка [Логинов А. С. и др., 1984]. Эту кате­горию больных слишком часто поспешно передают хирургам из-за боязни малигнизации, не прибегая к назначению мощных проти-воязвенных средств в течение достаточно длительного периода времени. Тактика их ведения требует дальнейшего уточнения и более строгого отбора для операции, с меньшей долей врачебного субъективизма и связанного с ним излишнего оперативного риска.

Недавно удалось проследить судьбу около 500 больных с ме-диогастральными язвами, получавших консервативное лечение в течение 6 лет. Частота малигнизации составила всего 1,78%, не зависела от возраста больных, размеров язв и длительности заболевания. Малигнизированные язвы чаще располагались в антральном и пилорическом отделах желудка, что авторы связы­вали с дуоденогастральным рефлюксом и возможным канцеро­генным действием компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка.

Циметидин, который применяется более чем у 30 млн больных в разных странах, является активным средством курсового лече­ния больных ЯБ любой локализации, но далеко не всегда он предупреждает рецидивы, даже на фоне длительного примене­ния поддерживающих доз.

Ранитидин является более мощным антисекреторным агентом из той же группы, используется в меньших дозах (150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь), по сравнению с циметидином отли­чается значительно лучшей переносимостью. Общая эффектив­ность курсового лечения циметидином и ранитидином оказалась почти идентичной. Ранитидин оказывает четкий лечебный эффект при любой локализации язвы. В 1984 г. были подведены первые итоги по его профилактическому, противорецидивному лечению. При двухлетнем ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг на ночь больными с дуоденальной язвой число рецидивов составило 18%, в то время как в группе плацебо оно достигало 87%. Рани­тидин оказывает более сильное, по сравнению с циметидином, тормозящее действие на ночную желудочную секрецию, которой придается наиболее важная роль в язвообразовании. Возможно, ранитидин стимулирует активность слизеобразующих клеток.

Появляются сообщения о наиболее активном кислотоподавляю-щем действии ранитидина при его назначении во время обеда и в 6 ч вечера. Эффект сохраняется до утра следующего дня, причем существенно меньше возникает проявлений побочного действия, что позволяет назначать препарат в течение нескольких лет.

Фамотидин (МК-208) является одним из последних, новых Н2-гистаминрецепторных блокаторов, обладающих мощным и длительным подавляющим влиянием на все виды желудочной секреции, включая ночную. Препарат назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг только перед сном. На фоне приема препарата секреторная активность желудка резко снижается на 12—24 ч. Предварительные выводы о высокой лечебной эффективности фамотидина, о длительном активном антисекреторном действии малых доз, наряду с почти полным отсутствием серьезных прояв­лений побочного действия, позволяют считать его весьма перспек­тивным препаратом для лечения ЯБ.

В литературе обсуждается вопрос о возможности последова­тельного усиления желудочной секреции с учащением рецидивов ЯБ после отмены блокаторов Н2-рецепторов [Ивашкин В. Т., Ми-насян Г. А., 1987]. Не отрицая полностью такой возможности, заметим, что ей до известной степени противоречит противоре-цидивное действие поддерживающих доз этих веществ. Для пре­дотвращения описанного нежелательног0 эффекта, видимо, целе­сообразно, особенно при длительном назначении таких препара­тов, лишь постепенно, медленно отходить от их приема.

Высокая лечебная эффективность Н2-гистаминрецепторных блокаторов достоверно подтверждается данными S. Gustavsson и соавт. (1988), устанавливающими резкое снижение числа опе­раций по поводу ЯБ за последние 30 лет (с 49 на 100 тыс. в 1958 г. до 6 на 100 тыс. в 1988 г.).

Омепразол (Н/168/68) является представителем нового клас­са соединений — бензимидазолов, которые тормозят активность Н"^, К⁴" — АТФазы — фермента, рассматривающегося как «про­тонный насос» в секреторных канальцах поверхности обкладочных клеток. В печати появились первые результаты оценки клиниче­ского курсового применения омепразола у больных с дуоденаль­ными язвами, 4-недельный прием 40—60 мг препарата за 15 мин до завтрака приводил к заживлению язв у 93% больных. Однако в течение первых 6 мес после отмены омепразола у /з больных возникали рецидивы, доказанные эндоскопически. Недавние пуб­ликации подтверждают высокую лечебную эффективность оме­празола. Установлено, что при курсовом его назначении больным с язвой двенадцатиперстной кишки удается добиться даже 100% (!) заживления, однако при прекращении приема препарата секреторный потенциал и уровень гастрина в крови вновь повы­шаются, что может способствовать рецидиву заболевания [Каг-vonen A. et al., 1986].

A. Archambault и соавт. (1988) сопоставляли клиническую эффективность 1200 мг циметидина (по 600 мг 2 раза в день) с однократным приемом с утра 20 мг омепразола почти у 200 боль­ных дуоденальными язвами. Установлено, что последний превос­ходит циметидин и быстротой устранения болей, и скоростью за­живления язвы. При всем том указывается на желательность повышения разовой дозы омепразола до 40 и даже 60 мг. Тем са­мым можно достигнуть более выраженного подавления ночной секреции желудка, интенсивности которой сейчас придается пре­обладающее значение в ульнерогенезе.

Заслуживает внимания публикация G. Brunner и соавт. (1988), в которой у 94,7% больных дуоденальными язвами, «рефрактер-ных» к 4-недельному курсу 600 мг ранитидина в сутки, назначение 40 мг омепразола в день приводило к их рубцеванию, а сохране­ние этой дозы в качестве профилактической в течение 5 лет пол­ностью (!) предотвращало рецидивы заболевания.

По мнению многих видных гастроэнтерологов, омепразол и другие бензимидазолы могут оказаться весьма активными сред­ствами курсового, а возможно и превентивного, лечения ЯБ, успешно конкурирующими с блокаторами гистамина.

A. Bettarello (1985) в программной статье «Противоязвенная терапия в прошлом и будущем» считает, что в ближайшие годы среди средств консервативного лечения ЯБ наибольшего внима­ния заслуживают бензимидазолы и простагландины. По его мне­нию, их более широкое использование для лечения такого рода больных представляется чрезвычайно перспективным.

Применение ингибиторов карбоангидразы для подавления желудочной секреции имеет в настоящее время ограниченное рас­пространение из-за большого числа проявлений побочного дей­ствия (парестезии в конечностях, слабость, головные боли), обусловленных электролитными расстройствами, а также труд­ностями, связанными с систематическим контролем за изменяю­щимися показателями кислотно-основного состояния при дли­тельном амбулаторном лечении этими средствами такого рода больных. Однако привлекают внимание материалы J. Contrasin и соавт. (1984), в которых около 400 больных ЯБ в течение 3 лет получали 20-дневные повторные курсы ингибиторов карбоан­гидразы в дозе 20—30 мг/кг массы тела. При этом 62% больных дуоденальной язвой и 90% (!) лиц с медиогастральными язвами не имели рецидивов заболевания.

В последние годы более широкую клиническую апробацию получил пиренцепин {гастроцепин), который оказывает преиму­щественно блокирующее действие на парасимпатические внутри-органные интрамуральные ганглии желудка, а также непосред­ственно на М-холинергические рецепторы обкладочных клеток. Обычно препарат назначают внутрь по 100—150 мг в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения составляет 30—40 дней. По мнению некото­рых авторов, пиренцепин может явиться средством выбора при умеренно повышенной и низкой желудочной секреции, в том числе у пожилых больных с глаукомой и аденомой простаты. В недавно проведенных мультицентральных исследованиях установлена высокая лечебная эффективность пиренцепина, мало чем отлича­ющаяся от циметидина и ранитидина. Подчеркивается удобство двухкратного приема препарата, неспособность его растворяться в липидах, что объясняет отсутствие выраженных воздействий на ЦНС, свойственных другим холинолитикам, в частности атро­пину. В противоположность последнему пиренцепин не изменяет тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что необходимо прини­мать во внимание при частом сочетании ЯБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или рефлюкс-эзофагитом [Геллер Л. И. и др., 1986]. Лечебный эффект пиренцепина оказался выше при дуоденальных язвах, он хорошо комбинируется с антацидными средствами и циметидином в уменьшенных дозах. Так, некоторые исследователи в течение 2 лет успешно лечили группу «рефрак­торных дуоденальных язв» сочетанием пиренцепина (75 мг в день) и циметидина (400 мг в день).

Недавно был апробирован новый Mi-рецепторный блокатор — телензепин, который оказался в 25 раз более активным анти­секреторным агентом, чем пиренцепин. Однако при назначении 3—5 мг телензепина здоровым лицам он в равной мере резко угне­тал секрецию как желудочных, так и слюнных желез, что может ограничить его клиническое использование в будущем у боль­ных ЯБ.