10. Общие принципы лечения рака молочной железы

Исторически характер лечения рака молочной железы определялся уровнем знаний о заболевании и господствующих представлений о нем: от полного отказа от лечения во времена Гиппократа, символического лечения травами и местными прижиганиями в период средневековья до сверхрасширенных калечащих операций в середине 50-х годов XX в.

Оценивая результаты лечения рака молочной железы по имеющимся историческим документам за все тысячелетия, можно сказать, что оно фактически было неэффективным и, как правило, носило симптоматический характер, т. е. было направлено на облегчение страданий (уменьшение боли, обработки опухолевых язв), но не продлевало жизнь заболевшей. И только в конце XIX в. наметился явный прогресс в лечении рака молочной железы.

Революционный скачок произошел 100 лет назад, когда Холстед, основываясь на представлении о преимущественно лимфогенном распространении рака молочной железы, начал производить удаление не только самой молочной железы, но также и грудных мышц с целью гарантированного и полного иссечения подмышечных и подключичных лимфатических узлов, нередко пораженных метастазами опухоли. Это привело к заметному улучшению результатов лечения и резкому сокращению частоты рецидивов рака молочной железы на грудной стенке и в подмышечной области.

К 50-м годам XX столетия, когда выяснилась возможность метастатического поражения и загрудинных лимфатических узлов, объем операции еще более увеличился. Началась безуспешная гонка за лимфогенными метастазами, что по современным представлениям о раке молочной железы не вполне верно и в значительной мере односторонне, так как главная угроза этого заболевания кроется в возможном развитии так называемых гематогенных метастазов, т. е. распространении рака молочной железы по кровеносным сосудам, которое может происходить одновременно и даже раньше лимфогенного метастазирования.

К тому же уровень диагностики рака молочной железы того времени и арсенал лечебных воздействий был ограничен и других способов улучшения результатов лечения, кроме расширения объема оперативного вмешательства, не существовало. Надо также отметить, что рак молочной железы, считавшийся во времена Холстеда ранним (операбельным), сейчас онкологи относят к запущенным, распространенным заболеваниям, нуждающимся в применении всего комплекса лечебных мероприятий, включая лучевую терапию, химиотерапию и гормонотерапию.

К моменту «расцвета» агрессивного хирургического лечения (50—60 гг. XX в.), наряду с огромными калечащими операциями на самой молочной железе, практически всем менструирующим больным раком молочной железы производилось «профилактическое» удаление яичников, гормоны которых могут способствовать развитию рака молочной железы.

Сейчас ситуация существенно изменилась. В связи с внедрением новых методов диагностики рака молочной железы (прежде всего маммографии), определенному оживлению активности противораковой пропаганды, более эффективному проведению профилактических обследований населения онкологи все чаще встречаются с небольшими по размеру опухолями, вплоть до минимальных размеров, когда рак молочной железы еще не распространился за пределы молочной железы, а подчас ее протока или дольки.

Однако это еще не приняло массовый характер, имеется в виду тенденция. Тем не менее, наметились явные предпосылки к сокращению объема хирургического вмешательства при раке молочной железы. Все же в большинстве случаев приходится полностью удалять молочную железу вместе с подмышечными лимфатическими узлами, но при этом часто удается сохранить обе грудные мышцы.

В специализированных клиниках при самых минимальных проявлениях рака молочной железы уже в течение ряда лет оцениваются так называемые органосохраняющие операции, когда путем секторальной резекции удаляется рак молочной железы и одиночные (сигнальные) подмышечные лимфатические узлы, а молочная железа сохраняется. Сокращению объема хирургического вмешательства способствовало и усовершенствование других методов лечения - лучевой терапии, химиотерапии и гормонотерапии.

Поскольку раннее выявление рака молочной железы в значительной мере зависит от самих женщин, от их внимательного отношения к своему здоровью, выполнения довольно простых приемов самообследования и своевременного обращения за советом к врачу, соответственно и диапазон лечебных воздействий в этом смысле также зависит от них.

Во всяком случае, давно известно, что результаты лечения рака молочной железы зависят главным образом от стадии рака молочной железы, т. е. степени распространения его в самой молочной железе, по лимфатической системе и в целом по организму. Доказано, что свыше 95% женщин, имевших «минимальные» опухоли молочной железы, излечиваются.

При размере опухоли около 2 см (I стадия рака молочной железы) 85% больных также могут быть излечены от рака молочной железы. При более крупных размерах опухоли (около 5 см ) или поражении подмышечных лимфатических узлов (II стадия) этот процент снижается до 70%. При большем распространении рака молочной железы процент излеченных резко сокращается. А при появлении метастазов опухоли в других органах показатели пятилетней выживаемости падают до 10%. Это, как правило, случается у тех пациентов, которые долго не обращаются к врачу, нащупав уплотнение в молочной железе, наивно полагают, что оно «рассосется» само по себе.

Все лечебные мероприятия, используемые при раке молочной железы, разделяются на местные (операция и лучевая терапия) и системные воздействия (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия) и хирургическое лечение. Лечение рака молочной железы может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство. Радикализм операции определяется главным образом соответствием проведенной операции индивидуальным особенностям роста и степени распространения рака молочной железы.

Варианты радикальных мастэктомий, использующихся для лечения РМЖ:

• мастэктомия по Холстеду: удаление грудных мышц (малой и большой), подмышечной (всех 3-х уровней), подлопаточной клетчатки.

• мастэктомия по Урбану: техника операции такая же, как по Холстеду, но кроме этого удаляются парааортальные лимфатические узлы (применяется при наличии в них метастазов).

• модифицированная радикальная мастэктомия по Пейти-Дайсону: удаление молочной железы, малой грудной мышцы с сохранением большой грудной мышцы, подмышечной клетчатки 1-3 уровня, подлопаточной клетчатки.

• модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену: одномоментное удаление молочной железы, подлежащей фасции, подлопаточной, подмышечной 1-2-го уровня и межмышечной клетчатки с лимфатическими узлами.

• ампутация молочной железы: удаление молочной железы без удаления подмышечной клетчатки.

Этапы операции по удалению опухоли молочной железы:

1. Удаление молочной железы

2. Подмышечная лимфаденэктомия — удаление клетчатки, содержащей лимфатические узлы, расположенной вдоль подключичной вены, в межмышечном пространстве, подключичной области, подлопаточной области.

3. Установка дренажей для оттока тканевой жидкости и остатков крови.

4. Шов раны.

По существу вся история развития хирургического лечения рака молочной железы отражает поиски оптимальных объемов и методов оперативного вмешательства. Главная и первостепенная задача, стоящая перед врачом, - излечить больную, даже ценой удаления молочной железы (мастэктомии). Уже через несколько месяцев после завершения первичного лечения рака молочной железы с помощью специального протезирования удается полностью скрыть имеющийся дефект от окружающих. Многие бывшие больные, подвергшиеся ранее мастэктомии, отдыхают за городом, купаются и плавают, великолепно себя чувствуют, и трудно догадаться даже врачу, что они проходили когда-то лечение в онкологическом учреждении.

В настоящее время при опухолях, не превышающих 2.5 см в диаметре как правило выполняются органосохраняющие операции. У больных раком молочной железы без определяемых метастазов в лимфатических узлах изучается возможность ограниченного удаления 1-3 «сигнальных» узлов с целью профилактики отеков верхней конечности, болевого синдрома и тугоподвижности плечевого сустава.

Осложнения после проведения мастэктомии могут быть непосредственные (кровотечение в раннем послеоперационном периоде, нагноение послеоперационной раны, обильная лимфорея) и отдаленные (лимфостаз — нарушение оттока лимфатической жидкости; лимфатический отек руки; нарушение подвижности в плечевом суставе).

По данным ESMO-2010: «Несмотря на общую тенденцию к выполнению органосохраняющих операций, наблюдающуюся в последние 30 лет, в Европе и США отмечается увеличение количества молодых женщин, предпочитающих билатеральную мастэктомию (в т.ч. для снижения риска рака второй молочной железы) взамен органосохраняющей операции с маммографическим наблюдением за облученной железой».

Послеоперационное исследование удаленного опухолевого материала должно проводиться в соответствии с требованиями pTNM классификации, а заключение патоморфолога должно отражать количество и локализацию опухолевых узлов, максимальный диаметр наибольшего узла (Т), гистологический вариант и степень дифференцировки, состояние краев резекции, включая минимальный отступ в миллиметрах и его анатомическое расположение, наличие васкулярной и лимфоваскулярной инвазии, общее количество удаленных лимфоузлов и количество лимфоузлов, пораженных метастазами, распространенность метастазов внутри лимфоузла (изолированные опухолевые клетки, микрометастазы [0,2-2 мм], макрометастазы), т.е. категорию N. Сентинальная («сторожевая») биопсия рекомендуется при хирургическом стадировании подмышечных лимфоузлов у больных c клинически негативными (cN0) лимфоузлами. Обязательным является определение с помощью ИГХ метода экспрессии ER и PgR с использованием стандартных методик (Allred или H-шкала), а также маркеров пролиферации (Ki-67). Одновременно ИГХ методом должен быть определен уровень экспрессии HER-2/neu. Амплификация гена HER-2/neu может определяться сразу же у всех больных с помощью методик гибридизации in situ (FISH, CISH), которые могут быть выполнены вместо ИГХ определения этого рецептора, либо только в тех случаях, когда ИГХ анализ дает неоднозначный ответ (2+) [II, B].

Анализ клинических параметров должен включать оценку риска рецидива и смерти от рака молочной железы с помощью одной из имеющихся методик – Ноттингемский прогностический индекс или Adjuvant.

Изучение молекулярно-генетического профиля (Mammaprint™ или Oncotype Dx Recurrence Score) может дать дополнительную прогностическую и/или предсказывающую информацию в дополнение к патоморфологическому исследованию и оказать помощь при решении вопроса о назначении адъювантной химиотерапии, особенно при положительных ER.

Лучевое лечение при раке молочной железы заключается, главным образом, в возможности подавления в той или иной степени опухолевого роста (первичной опухоли или зон возможного метастазирования) с помощью гамма-излучения или при использовании электронного пучка на специальном аппарате - линейном ускорителе электронов.

Лучевая терапия, убивая опухолевые клетки или снижая их жизнеспособность, создает более благоприятные условия для оперативного вмешательства, значительно повышая его надежность и радикализм. В последние годы лучевая терапия проводится в основном в послеоперационном периоде у больных раком молочной железы с повышенным риском местного рецидива заболевания (крупный размер опухоли, близкое ее расположение к грудной стенке, метастатическое поражение лимфатических узлов).

У значительной части больных, подвергавшихся органосохраняющим операциям (секторальная или сегментарная резекция с подмышечной диссекцией) также рекомендуется проведение лучевой терапии, снижающей угрозу местного рецидива рака молочной железы в оставшейся части молочной железы на 50%-60%. Проведение лучевой терапии при современной методике планирования с использованием компьютерной томографии и на современных установках излучения, как правило, не сопровождается серьезными осложнениями рака молочной железы, требующими приостановки или прекращения лечения.

Показания к проведению лучевой терапии у пациенток с верифицированным раком молочной железы:

• поражение лимфоузлов (более 4)

• местно-распространенный процесс (при отсутствии распада опухоли) — отечная форма злокачественной опухоли молочной железы, поражение лимфоузлов с возникновение конгломерата

• органосохранная операция

• с паллиативной целью (устранение осложнений опухолевого процесса) облучение проводится при метастатическом поражении костей (при наличии болевого синдрома).

• в большинстве случаев используется дистанционная лучевая терапия — источник ионизирующего излучения находится на определенном расстоянии от тела пациента.

• при брахитерапии источник излучения подводится непосредственно к опухоли.

Химиотерапия. При любом размере первичной опухоли рак молочной железы может оказаться "системным" заболеванием, т.е. скрыто распространившимся за пределы молочной железы, поражая микрометастазами другие органы. Современные диагностические методы, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) не всегда могут выявить это скрытое распространение рака молочной железы из-за минимальных размеров микрометастазов опухоли. В последние годы появилось ряд иммуно-гистохимических методик, позволяющих отличить опухолевые клетки от нормальных по характерной окраске на цитокератин. Однако пока эти методики не являются стандартом лабораторного исследования до завершения клинических испытаний.

В результате успехов молекулярной генетики и интенсивных клинико-лабораторных исследований открыто ряд ключевых генов, ответственных за возникновение и рост рака молочной железы: гены семейства эпидермального фактора роста и главный из них HER-2, ген Р 53 и др. С учетом информации об этих биологических маркерах агрессивности рака молочной железы, ее рецепторного статуса (ЭР/ПР), стадии рака, возраста пациента и ряда других патоморфологических признаков удается планировать более адекватное дополнительное (адъювантное) к операции системное лечение.

Учитывая в совокупности своеобразную биологическую картину рака молочной железы многообразного по характеру проявления, прогнозу и реакции на лечение рака молочной железы, системный этап лечения в виде химиотерапии или гормонотерапии является обязательным для большинства пациентов имеющих это заболевание.

Среди химиотерапевтических препаратов, наиболее часто применяющихся при раке молочной железы фигурируют средства с весьма отличающимся механизмом действия, но убивающими пролиферирующую опухолевую клетку: таксотер, паклитаксел, доксорубицин-адриамицин, фармарубицин, навельбин, кселода, 5-фторурацил, циклофосфамид. Эти препараты в различной комбинации и последовательности с успехом применяются при адъювантной терапии рака молочной железы.

Включение химиотерапии в схему лечения больных РМЖ достоверно сократило показатели рецидивирования на 23,8% и смертности — на 15%. При этом относительное сокращение рецидивирования и смертности оказалось особенно заметным у пациентов моложе 50 лет (на 34 и 27% соответственно). При запущенном РМЖ химиотерапия является одним из основных методов лечения, позволяя продлить жизнь больного и улучшить ее качество. Адъювантная химиотерапия у молодых больных раком молочной железы или у больных в пременопаузальном возрасте снижает ежегодную смертность на 25%. Аналогичный эффект отмечается у больных в постменопаузальном периоде. Разница выживаемости больных, получавших и не получавших адъювантное лечение, составляет приблизительно 2 года.     

Адъювантная химиотерапия это, как правило, комбинированная терапия, которая проводится в течение 4–6 месяцев после операции и должна начинаться в максимально приближенные к операции сроки (28 дней). Продолжают использоваться схемы CMF, CAF, АС, FEC. Добавление таксанов (доцетаксела, паклитаксела) улучшает результаты адъювантной терапии РМЖ, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией Нer-2-neu. Адъювантная химиотерапия способствует снижению показателя ежегодного риска развития рецидива и смерти. Такое положительное влияние сохраняется даже через 10 лет и более после начала терапии. Польза адъювантной терапии бесспорна как у больных с отсутствием метастазов, так и у больных с малым и большим количеством пораженных лимфоузлов. При этом положительный эффект более выражен у больных с метастатическим поражением лимфоузлов.

Проведенный в Оксфордском университете международный анализ с нашим участием подтвердил высокую эффективность адъювантной химиотерапии, сокращающей угрозу рецидива рака молочной железы на 50%-70% и, тем самым, спасающей жизни десяткам тысяч женщин, заболевших этими опухолями. Хотя проведение химиотерапии рака молочной железы сопровождается рядом побочных токсических эффектов, связанных с воздействием и на здоровые делящиеся клетки костного мозга, желудочно-кишечного тракта, печени и других органов, этот токсический эффект как правило обратим уже через 1,5-2 недели после завершения курса химиотерапии даже без специального лечения.

Опыт применения неоадъювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы позволил выделить целый ряд преимуществ ее использования:

• раннее начало системного лечения;

• влияние на первичную опухоль с целью уменьшения ее размера и выполнения того или иного вида консервативного лечения;

• уменьшение риска метастазирования и определение индивидуальной чувствительности к применяемой химиотерапии.

В настоящее время в качестве «золотого стандарта» неоадъювантной химиотерапии приняты антрациклинсодержащие схемы. Наряду с этим все более широкое применение находят таксаны, рассматриваются варианты использования цисплатина, кселоды, доказавших свою эффективность в адъювантном режиме.

Иногда все же приходится прибегать к лекарственному восстановлению нормального кроветворения (граноцит, филграстим и т.п.), применению антибиотиков при фебрильной нейтропении, противорвотных средств, быстро восстанавливающих нормальную функцию органов. Польза химиотерапии рака молочной железы, спасающей жизни десятков тысяч больных намного перевешивает эти кратковременные обратимые побочные воздействия. Гормонотерапия или эндокринотерапия рака молочной железы представляет собой один из старейших методов системного лечения.

Более 100 лет назад шотландский врач Георг Бетсон, наблюдая за особенностями лактации (кормления грудным молоком) домашних животных, интуитивно осознал существование связи между лактацией и функцией яичников. Тогда еще не было представления о гормонах и эндокринных железах, и он назвал эту зависимость молочных желез от яичников - "гуморальной". Основываясь на этом представлении Бетсон выполнил хирургическое удаление яичников (овариэктомию) у 10 больных запущенным раком молочной железы (с метастазами в другие органы), и у трех больных получил блестящий результат с полным исчезновением всяких проявлений рака молочной железы.

Только позже были открыты гормоны, вырабатываемые яичниками (эстрогены, прогестерон), гипофизом (ФСГ, ЛГ - фолликул остимулирующий и лютеинизирующий гормоны), гипоталамусом (рилизинг гормоны), надпочечниками (стероидные гормоны) - так или иначе принимающие участие в развитии и нормальной функции молочной железы и, как выяснилось позднее, причастных (в особенности это касается эстрогенов) к возникновению и прогрессированию рака молочной железы.

Операция Бетсона (удаление яичников) в комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы в последующие десятилетия становилась то необычайно популярной, то от нее почти полностью отказывались, так как она приносила улучшение лишь у 1/3 больных. Только в 70-е годы стало понятным, почему почти 70% рака молочной железы не чувствительны к проводимой эндокринотерапии.

В эти годы были открыты гормональные рецепторы - специальные белковые субстанции нормальных и опухолевых клеток, воспринимающие гормональный сигнал только определенного гормона для последующего выполнения предназначенных ей природой функций (деления, созревания и т.д.). В клетках опухолей молочной железы были открыты рецепторы эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР), встречающиеся у 30%-40% больных раком молочной железы. Только больные с положительными рецепторами (ЭР+ и/или ПР+) оказались чувствительными к различным вариантам эндокринотерапии.

С открытием гормональных рецепторов наметился коренной перелом в гормонотерапии рака молочной железы, улучшился отбор кандидатов для эндокринотерапии, началась разработка и клинические испытания новых препаратов, блокирующих гормональные рецепторы (тамоксифен, торемифен, ралоксифен), или подавляющих синтез эстрогенов (ингибиторы ароматазы: аримидекс, фемара, аромазин).

Несмотря на появление новых гормональных и антигормональных препаратов (антиэстрогенов) хирургическое удаление яичников или лучевое их "выключение" все еще широко применяется при лечении рака молочной железы во многих странах и медицинских центрах. У молодых женщин, заболевших раком молочной железы, такое необратимое лечебное воздействие, переводящее ее автоматически в постменопаузальную возрастную категорию, не всегда оправдано.

Тем более, если в будущем после завершения успешного лечения рака молочной железы планируется беременность и рождение ребенка. В качестве альтернативы хирургическому удалению яичников у больных с ЭР+ или ПР+ опухолями можно было бы предложить применение нового препарата госерилина (золадекса), являющегося аналогом ЛГ-рилизинг гормона гипоталамуса, эффективно подавляющего продукцию эстрогенов (консервативная овариэктомия) на необходимый период лечения рака молочной железы. Временное снижение уровня эстрогенов также вызывает менопаузальные симптомы (приливы и т.п.), но этот эффект обратим после прекращения лечения.

Значение гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы видно на примере применения антиэстрогена - тамоксифена. Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата явились данные Общего обзора Оксфордского университета, куда включены сведения почти на 1000 пациентов, леченных в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ. Выполненный в 2005 г анализ при нашем участии (всего 37 000 больных из 55 стран) подтвердил, что 5-летнее лечение тамоксифеном сокращает угрозу рецидива рака молочнойжелезы на 42%, а смертность - на 25%. Риск развития рака в противоположной молочной железе сокращался почти на 50% (уже упоминавшийся превентивный- профилактический эффект тамоксифена).

Ежегодно в мире около 1 млн. женщин получают тамоксифен, он остается "золотым" стандартом лечения рака молочной железы. Однако и он не лишен существенных недостатков (угроза рака эндометрия, тромбоэмболии и т.д.) упомянутых в разделе о химиопрофилактике. Поэтому в последние годы наблюдается стремительное развитие лечебных подходов с помощью применения ингибиторов ароматазы у больных с рецептор-положительными опухолями "постменопаузального" возраста. Три таких препарата сейчас широко исследуются в клинике: анастрозол, летразол и экземестан.

В этих исследованиях было продемонстрировано, что лечение рака молочной железы ингибиторами ароматазы сравнимо по эффективности или превосходит лечение тамоксифеном у больных с запущенным (метастатическим) раком молочной железы. В настоящее время проводятся или завершаются клинические испытания, в которых напрямую сравниваются ингибиторы ароматазы с тамоксифеном у больных с ранними (операбельными) стадиями рака молочной железы.

Имеются также исследования последовательного применения фемары, аромазина после 5-летнего лечения рака молочной железы тамоксифеном или наоборот. Первые результаты таких испытаний представляются весьма обнадеживающими не только для улучшения лечения, но и для возможной профилактики рака молочной железы, так как риск развития рака противоположной молочной железы при 5-летнем лечении аримидексом снижался почти на 80%.

Иммунотерапия. До недавнего времени иммунотерапия практически не применялась при раке молочной железы из-за невысокой ее эффективности. Открытие гена HER-2/neu, встречающегося у 25% больных раком молочной железы и свидетельствующего о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли, позволило в конечном итоге получить рекомбинантные человеческие антитела, связывающие этот опасный ген.

Препарат, включающий эти антитела, называющийся герцептином (другое название трастузумаб) с успехом апробирован у больных с запущенными формами рака молочной железы. А сейчас завершены успешные клинические испытания герцептина у больных операбельными формами рака молочной железы для профилактики отдаленных метастазов в международном проекте HERA с участием Российских онкологических учреждений.

Следует сказать, что и лучевая терапия, и химио-гормонотерапия, и иммунотерапия являются вспомогательными методами к основному виду лечения - хирургическому. Однако выбор конкретной «комбинации» или «комплекса» лечебных мероприятий определяется целым рядом условий, в том числе стадией рака молочной железы, микроскопическим строением опухоли, многочисленными биохимическими и молекулярно-генетическими показателями, возрастом больной и другими признаками. Поэтому план лечения рака молочной железы определяет не один специалист онколог-хирург, а целая «команда», включающая радиолога, химиотерапевта, эндокринолога и иногда врачей других специальностей.

11. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА. ВЫЖИВАЕМОСТЬ.

Прогноз и 5-летняя выживаемость больной раком молочной железы зависят от целого ряда факторов, названных факторами неблагоприятного прогноза.

1. Гистологический тип опухоли:

• неметастазирующие карциномы неинвазивны и составляют 5% всех карцином (5-летняя выживаемость - 95%).

• внутрипротоковая папиллярная карцинома in situ не метастазирует, но может переродиться в дуктальную карциному в 50% случаев в течение 5 лет.

• неинвазивная долевая карцинома (карцинома in situ) имеет 15-30% риск развития аденокарциномы в течение 20 лет.

• рак Педжета - карцинома, поражающая сосок, происходит из подлежащих протоков.

• слабометастазирующие карциномы составляют 15% всех случаев (5-летняя выживаемость - 80%).

• умереннометастазирующие карциномы высоко инвазивны, рано метастазируют в региональные лимфоузлы, составляют 65% всех карцином (5-летняя выживаемость - 60%).

• быстрометастазирующие карциномы составляют около 15% всех карцином (5-летняя выживаемостя - 55%).

2. Размер первичной опухоли, как и размеры, количество и локализация пораженных лимфоузлов влияют на прогноз:

• размер опухоли менее 1 см (уровень 5-летней выживаемости - 80%).

• размер опухоли менее 4 см (уровень 5 летней выживаемости - 55%).

• размер опухоли менее 5-7.5 см (уровень 5-летней выживаемости - 45%).

3. Размеры и структура лимфатических узлов, пораженных метастазами:

• при отсутствии пальпируемых лимфоузлов (5-летняя выживаемости - 60%).

• при наличии пальпируемых подвижных лимфоузлов (5-летняя выживаемость - 50%).

• При наличии спаянных лимфоузлах (5-летняя выживаемость - 20%).

Количество лимфоузлов, пораженных метастазами, при клиническом обследовании может быть определено ошибочно. В 25% случаев не пальпируемых лимфоузлов микроскопически обнаруживают опухолевые клетки. У 25% больных с пальпируемыми лимфатическими узлами при патологоанатомическом исследовании содержимого аксилярной области не обнаруживают опухолевых клеток.

• у больных с непораженными лимфоузлами 10-летняя выживаемость 65%.

• при поражении 1-3 лимфоузлов - 38%.

• при поражении 4 и более лимфоузлов - до 13%.

4. Локализация метастатически пораженных лимфатических узлов.

• подмышечные лимфоузлы первого уровня находятся межу малой грудной мышцей и широчайшей мышцы спины (5-летняя выживаемость - 65%).

• подмышечные лимфоузлы 2-го уровня располагаются кзади от места прикрепления малой грудной мышцы (5-летняя выживаемость - 45%).

• подмышечные лимфоузлы 3-го уровня располагаются медиально к верхнему краю малой грудной мышцы (5-летняя выживаемость - 28%).

5. Состояния, которые приводят к снижению выживаемости:

• местные рецидивы возникают в области первичной опухоли у 15% больных после радикальной мастэктомии и у более 50% при метастазах в подмышечные лимфатические узлы. Рецидивы возникают в течение 2 лет.

• вторичная карцинома возникает по истечении 5 лет после лечения первичной опухоли; развитие метастазов происходит в течение первых 5 лет;

• отдаленные метастазы развиваются обычно в костях, печени, легких, реже - в ЦНС и надпочечниках.

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли. Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.