Раздел 3. Межклеточные взаимодействия,

контакты и адгезия.

Процесс объединения клеток в ткани происходит в эмбриональном периоде развития организма. Ткани образуются в процессе избирательной сортировки клеток и формирования клеточных ансамблей. В процессе эволюционного перехода от одноклеточного организма к многоклето- чному возникли различные формы взаимодействия и соединения клеток в ткани и межклеточной обмен информации. Избирательная сортировка как этап образования ткани обеспечивается адгезивными взаимодействиями. При образовании тканей клетки не просто объединяются и соединяются друг с другом, а занимаются в ткани строго определенное положение необходимое для взаимодействия и функционирования клеток. Выполнение тканями своих функций обеспечивания сложными взаимодействиями с окружающей средой, чему также способствует адгезия клеток, связанная с сигнальными процессами. т.к. адгезивные молекулы участвуют в процессах межклеточной сигнализации.

Таким образом, в основе формирования, функционирования тканей и образования их в орган, развития организма и его функционирования лежат процессы взаимодействия клеток друг с другом и клеток с внеклеточным матриксом, то есть, межклеточные взаимодействия, которые можно считать универсальным для организма механизмом.

Межклеточные взаимодействия – это процессы взаимодействия клеток с другом. Они могут быть дистантными, (на расстоянии) и контактными.

Дистантные взаимодействия осуществляются при помощи растворимых веществ, секретируемых клетками в окружающую среду и действующих на другие клетки. Эти вещества называется медиаторами или посредниками. В качестве медиаторов выступают гормоны, биогенные амины, антитела и другие биологически активные вещества. Они действуют на рецепторы клетки, вызывая определенные реакции при иммунном ответе, эмбриогенезе, развитии воспаления и других клеточных реакциях.

Контактные межклеточные взаимодействия играют ключевую роль в формообразовании ткани или органа, обеспечивая прочное соединение между клетками. Важную роль в установление контактов между клетками играет адгезия.

Взаимодействия клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс обеспечивают такие важные жизненные процессы, как эмбриональное развитие, воспаление, иммунный ответ, заживление ран и образование и сохранение архитектоники тканей, дифференцировка клеток, рост и развитие организма.

3.1. Внеклеточный матрикс

Внеклеточный матрикс (межклеточное вещество) – это вещество, находящееся между клетками и состоящие из волокон и основного или аморфного вещества.

Основное вещество – это матрикс (от лат. matrix - основа) ткани, выполняющий метаболическую, гомеостатическую, трофическую, регуля- торную роль. Он играет ключевую роль в передаче сигнала, поддержание формы клетки, развитии, росте и миграции клетки. Состоит из воды, белков, углеводов (гликозаминогликанов), комплекса белков и углеводов (гликопротеины и протеогликаны) и минеральных веществ. Может быть в состоянии золя (более жидкое) и геля (студнеобразное), а в костной ткани – минерализованном твердом состоянии. Переход из состояния геля в золь осуществляется ферментом гиалуронидазой, который расщепляет гиалуроновую клетку основного вещества.

Углеводы (гликозаминогликаны) делятся на 4 группы: гиалуриновая кислота, хондратинсульфаты и дерматансульфаты, гепарансульфаты и гепарин, кератинсульфаты и образуют, за исключением гиалуроновой к-ты, комплексы с белками – гликопротеины и протеогликаны, которые выполняют следующие функции:

1 - образуют внеклеточные гели с различными размерами пор и разной плотности зарядов. Эти гели регулируют прохождение через матрикс небольших молекул;

2 - участвуют в межклеточной сигнализации, связываясь с факторами роста;

3 - регулируют ферментную активность секретируемых белков при воспалительных процессах, репарации раневой поверхности.

Одними из наиболее важных молекул внеклеточного матрикса являются гликопротеины фибронектин, ламинин и энтактин (нидо- ген).

Фибронектин – интегральной белок (рис. 72), состоящий из двух субъединиц, связанных дисульфидными связями. Фибронектин имеет участки связывания с коллагенами, гепарином, фибрином и мембраной клетки (рис. Ф. стр. 194.). Его функция: 1 - обеспечение адгезия между клетками и внеклеточным матриксом через молекулы интегрина (см.ниже); 2 - участие в миграции клеток; 3 - обеспечение снижения образования метастаз (при снижении концентрации фибронектина вероятность метастазирования увеличивается).

Рис.72. Схема строения (А) и место фибронектина в межклеточном

матриксе (Б) (Из: Фаллер, 2004; Северин, 2007)

Ламинин – крупный гликопротеин (70 нм), состоит из 3 цепей: А,В, и В² , соединенных дисульфидными связями (рис. 73 ). Ламинин содержит домены связывающие коллаген IV типа (см. ниже) и интегрин. Он является компонентом базальной мембраны, внеклеточной структуры эпителиальных тканей, соединяющей эпителиоциты с соединительной тканью (рис.74). Молекула ламинина играет роль связующего звена между другими компонентами внеклеточного матрикса, участвует в функционировании и активации клеток. Ламинин принимает участие в процессе формирования дифференцированных клеток, а также осуществлении адгезии. Эти процессы необходимы для кожи, для того, чтоб обеспечить ее правильное функционирование.

Рис. 73. Схематическое изображение молекулы ламинина (Из:

Интернет-ресурсов с сайта htth// www.my-formula.ru/wp-cor

uhloads)

Базальная мембрана (рис.75) – тонкая листовидная структура, состоящая из фибронектина, адгезивных и неадгезивных гликопроте-

инов, ламинина, коллагена IV типа и протеогликанов, гликопротеинов.

Рис.74. Схема расположения базальной мембраны (Из:Северин,2007)

Рис.75. Схема строения базальной мембраны (Из: Интернет-

ресурсов с сайта htth// www.my-formula.ru/wp-cor uhloads)

Эти белки составляют основную часть базальной мембраны. Базальная мембрана сложно организована и, кроме каркасной функции для клеток эпидермиса и скрепления эпидермиса и дермы, оказывает влияние на регенерацию кожи, выполняет функцию прикрепления, дифференцировки клеток и восстановления эпителиальных тканей. Одновременно с поддерживающей функции, она выполняет функцию молекулярного сита, обеспечивающего избирательную фильтрацию из крови небольших молекул.

Ламинин обеспечивает прикрепление базальной мембраны к клеткам, сшивая коллаген с интегрином клеточной поверхности, т.к. сам коллаген связываться с интегрином напрямую не может.

Энтактин – гликопротеин, который связывает ламинин и коллаген IV типа (рис.75).

Эти три белка: фибронектин, ламинин и энтактин играют важную роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клетка – внеклеточный матрикс. Они взаимодействуют с рецепторами плазмо- леммы (например, интегрином), которые через внутриклеточные белки: талин, винкулин и α-актин передают информацию на актиновые филаменты цитоскелета (рис.76). Поэтому любые изменения в внеклеточном матриксе ведут к изменению функций клеток. Существует и обратный путь передачи информации.

Волокна выполняют опорную, формообразующую функции, функцию придания клеткам эластичности и регуляции функций клеток. Различают коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна.

nature.com     JPG 755×329, 159 КБ    

Рис.76. Схема взаимодействия фибронектина и интегрина (Из:Фаллер ,2004)

Коллагеновые волокна состоят из фибриллярного белка. Молекула коллагена состоит из трех полипептидных α-цепей, скрученных друг с другом в правостороннюю суперспираль. Каждый третий аминокислотный остаток – глицин, обеспечивающий способность цепям скручиваться в канатовидную структуру (рис.77). Имеется 25 видов α-спиралей коллагена, образующих 19 типов коллагена (табл8-6), из них наиболее распространенные 5 типов (табл. Фал. Стр. 190), которые способны формировать филаменты и фибриллы. Остальные коллагены является аморфными.

Рис.77. Организация белка коллагена: фибрилла диаметром 67 нм; фибрилла диаметром 300нм; тройная спираль диаметром 1.4 нм; α-спираль; аминокислотная последовательность первичной структуры полипептида; (Из: Фаллер, Шилдс,2004)

Полипептиды коллагена синтезируются в гранулярной ЭПС и образуют α-спирали, которые там же подвергаются гликозилированию гидроксилизина при участии витамина С. 3 цепи α-спиралей скручиваются с образованием суперспирали – протоколлагена, в котором каждая цепь сдвинута относительно к другой на 1-4 длины, что обеспечивает поперечную исчерченность. Далее протоколлаген поступает в аппарат Гольджи, где также модифицируется и доставляется во внеклеточный матрикс. Во внеклеточном матриксе протоколлаген в результате отщепления концевых участков превращается в тропо- коллаген (рис.78). Последний полимеризуется: молекулы тропоколлагена соединяется конец в конец и сторона к стороне, образуя протофибриллу; 5-6 протофибрилл образуют микрофибриллы, которые склеиваются при участии глюкозамингликанов в фибриллы (рис.79). Несколько фибрилл соединяются, образуя коллагеновые волокно (например, сухожилия).

Рис.78. Строение молекулы тропоколлагена (Из:Северин, 2007)

Рис. 79. Строение коллагеновой фибриллы (Из:Северин, 2007)

В коже коллагеновые фибриллы приплетаются крест на крест, что обеспечивают устойчивость тканей к растяжению.

Коллаген выполняет следующие функции: 1- обеспечение прочности тканей; 2-опорная; 3-информационно–регуляторная, 4 - участие в морфогенезе, 5 – участие в дифференцировке и регенерации клеток, 6 - регуляция миграции клеток, адгезии, образования тромбов, обеспечение архитектоники соединительной ткани.

При многих генетических заболеваниях нарушается нормальный синтез коллагена. Генетические дефекты приводят к неполной сборке молекулы коллагена, нестабильности суперспирали, нарушению поперечных связей коллагена и др. При нарушении обмена меди снижается уровень медьсодержащего фермента лизиноксидазы, обеспечивающего образование поперечных сшивок молекул коллагена и развивается болезнь Менкеса. Мутация гена, кодирующего α₂-цепь коллагена IV вызывает дефект базальной мембраны клеток почечных клубочков и развитие синдрома Альпорта. Некоторые другие заболевания, связанные с нарушением синтеза коллагена указаны в таблице . фал. Стр 193

Эластические волокна – состоят из аморфного белка эластина и белка, образующего микрофибриллы – фибриллина. Эластин содержит много глицина и две уникальные аминокислоты десмозин и изодесмозин. Десмозин образован из боковых цепей четырех остатков лизина. Молекулы эластина имеют вид глобулы, которые во внеклеточном матриксе соединяется в цепочки с образованием эластиновых протофибрилл. Соединение аморфных протофибрилл эластина и фибриллярного фибриллина образует эластиновое волокно, которое способно после растяжения возвращаться в исходное состояние, обеспечивая ткани эластичность (рис.80).

Ретикулярные волокна по химической основе относятся к коллагеновым волокнам, т.к. состоят из коллагена III типа. Основная функция ретикулярных волокон – опорная.

Внеклеточный матрикс выполняет следующие функции:

1 - опорная;

2 - обеспечение обменных процессов и поступление в клетку ве -ществ;

3 - регуляторная;

4 - морфогенетическая: внеклеточный матрикс принимает участие в формировании тканевой архитектоники, гисто-, и органогенезе, канцеро- генезе и метастазировании опухолевых клеток; заживлении ран;

5 - транспортная: обеспечивает поступление к клетку необходимых регуляторных и питательных веществ.