Задача;33
Генетические дефекты белков пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) — наследственные заболевания, приводящие к некротизирующей энцефалопатии. В тяжелой форме, когда структура ферментного комплекса существенно нарушена, болезнь проявляется уже при рождении и приводит к смерти в раннем неонатальном периоде. Если повреждения структуры комплекса не столь значительны, то жизнь больного ребенка может продолжаться несколько лет, но патология проявляется уже в первые месяцы. В течение нескольких лет быстро прогрессирует энцефалопатия, нарушается умственное и физическое развитие, наблюдается выраженный лактоацидоз. Почему генетические дефекты ПДК приводят к таким тяжелым последствиям, в первую очередь проявляющимся в нарушении работы нервной системы, выраженном лактоацидозе? Для ответа:
а) опишите особенности строения ПДК, назовите входящие в его состав ферменты и их коферменты, а также содержащие их витамины;
б) напишите суммарную реакцию, катализируемую ПДК, и схему этапов реакции;
в) изобразите схему специфических путей и общего пути катаболизма;
г) объясните происхождение лактоацидоза и высокой чувствительности нервной ткани к нарушению работы ПДК.
Ответ:
А) В пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) входят 3 фермента: пируватдекарбоксилаза (Е1), дигидролипоилтрансацетилаза (Е2) и дигидролипоилдегидрогеназа (Е3), а также 5 коферментов: тиаминдифосфат (ТДФ), липоевая кислота,. FAD, NAD+ и КоА. Кроме того, в состав комплекса входят регуля Все эти ферменты и коферменты объединены в мультиферментную систему, содержащую разные количества каждого из ферментов и имеющую молекулярную массу более 6×106.
В центре комплекса располагается дигидролипоилтрансацетилаза (Е2), образуя его ядро. К дигидролипоилтрансацетилазе присоединены молекулы: пируватдекарбоксилазы (Е1) и дигидролипоилдегидрогеназы (Е3).
Пируватдекарбоксилаза содержит прочно связанный с белковой частью ТДФ, а дигидроли-поилдегидрогеназа - FAD.
Липоиллизиновые группы центрального фермента (Е2) функционируют как поворотные "кронштейны", переносящие атомы водорода и ацетильные группы от одной ферментной молекулы комплекса к другой.
Фермент |
|
Число мономеров |
Кофермент |
Витамин |
1. Пируватдекарбоксилаза (пируватдегидрогеназа) |
E1 |
120 (30 тетрамеров) |
ТДФ |
B1 |
2. Дигидролипоилтрансацетилаза |
Е2 |
180(60тримеров) |
Липоамид |
Липоевая кислота (ЛК) |
KoA |
Пантотеновая кислота |
|||
3. Дигидролипоилдегидрогеназа |
Е3 |
12 (6 димеров) |
FAD NAD+ |
В2 РР |
Б)
Последовательность реакций, катализируемых ПДК. I - Е1 катализирует декарбоксилирование пирувата и перенос С2-фрагмента на ТДФ; II - Е2 катализирует окисление гидроксиэтильной группы и перенос С2-фрагмента на липоевую кислоту (ЛК); III - ацетилированная дигидролипоилтрансацетилаза взаимодействует с КоА с образованием восстановленной формы липоевой кислоты и ацетил-КоА; IV - окисленная форма трансацетилазы регенерируется при умастии E3;V - окисленная форма Е3 регенерируется при участии NAD+.
В)
