Задача22

Сульфаниламидные препараты применяют для лечения бактериальных инфекций. Объясните, почему они обладают антибактериальным действием, не оказывая при этом цитостатического влияния на клетки человека.

Для развития клеток человеческого организма тоже нужна дигидрофолиевая кислота. Но они не синтезируют её из ПАБК, а поглощают из крови в которую она попадает после всасывания из кишечника.

1. напишите схему образования коферментов — производных фолиевой кислоты

Фолиевая кислота + 4Н ⁺ = тетрагидрофолиевая кислота ( ТГФК или Н4-фомат)

2. перечислите составные части молекулы фолиевой кислоты

-птериновое производное

-парааминобензойная кислота

-глутаминовая кислота

3. приведите общую структуру сульфаниламидов, объясните механизм их действия

нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов - фолиевой и дигидрофолиевой кислот.

4. Перечислите процессы, которые нарушаются в бактериальных клетках при введении сульфаниламидных препаратов.

Бактерии прекращают размножаться за счёт нарушения обмена одноуглеродных фрагментов, а следовательно синтеза нуклеиновых кислот.

При действии этих препаратов у бактерий нарушается синтез фолиевой кислоты, кофермента H4-фолата, нуклеотидов, ДНК, РНК и белков, и следовательно, происходит синтез клетки.

5. объясните, почему сульфаниламиды неэффективны в средах, где много ПАБК (гной, продукты тканевого распада).

Из-за структурного сходства сульфаниламидного фрагмента с ПАБК (пара-аминобейзойная кислота), что ведет к конкурентному угнетению субстрата фермента дигидроптероатсинтетазы.

Задача23

У новорожденного содержание фенилаланина в крови составляет 34 мг/дл (норма — 1,4-1,9 мг/дл), содержание фенилпирувата в моче — 150 мг/сут (норма — 8—10 мг/сут). Какой патологии соответствуют результаты анализа крови и мочи?

1. приведите схему процесса катаболизма фенилаланина, протекающего в печени здоровых людей, назовите ферменты, кофермент;

гидроксилирование фенилаланина= тирозин

Фермент- фенилаланингидроксилаза

Кофермент- тетрагидробиоптин

2. укажите реакцию, которая блокирована при данном заболевании

3. напишите схему процесса катаболизма фенилаланина, приводящего к накоплению токсичных веществ у данного ребенка;

далее фенилпируват превращается в фенилацетилглутамин или фениллактат, которые накапливаются в крови и выводятся с мочой.

4. назовите данное заболевание, опишите его формы.

Это фенилкетонурия. Формы

-классическая

-вариантная(коферментная) при дефекте фермента дигидробиоптеринредуктазы

Задача24

У мальчика 4 лет снижена способность к выполнению физической работы. При исследовании биоптата мышц обнаружено, что концентрация карнитина в ткани меньше нормы в 4 раза. В цитозоле клеток мышц обнаружены вакуоли жира. Каковы возможные причины такого состояния пациента?

1. напишите реакции метаболического пути, который нарушену данного больного.

нарушено b-окисление жирных кислот

2. опишите роль карнитина в этом процессе

Карнитин- переносчик ацильной группы через мембрану митохондрий.

3. Объясните молекулярные механизмы, которые привели к накоплению жира в миоцитах при этом заболевании.

Низкая концентрация карнитина способствовала накоплению жира в миоцитах. Картинин поступает с пищей или синтезируется из незаменимых аминокислот лизина и метионина. В реакциях синтеза карнитина учавствует витамин С.

Задача 26. Родители семимесячного мальчика обратились к педиатру с жалобами на беспокойное состояние ребенка, плохой аппетит, кровоточивость десен, кровянистые выделения из носа, отеки конечностей. При обследовании в моче были обнаружены эритроциты. Педиатр поставил диагноз «синдром Меллера—Барлоу» (авитаминоз С у детей). Почему недостаток витамина С приводит к возникновению заболевания с подобными симптомами? Для ответа: а) назовите основной структурный белок межклеточного матрикса, перечислите особенности его аминокислотного состава и структурной организации; б) напишите реакцию гидроксилирования пролина и лизина, укажите кофакторы этой реакции; в) объясните значение этой реакции для формирования нормальных молекул основного белка межклеточного матрикса; г) ответьте на основной вопрос задачи.

Пострансляционные изменения коллагена:

1. Гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина.

2. Гликозилирование гидроксилизина

3. Частичный протеолиз – отщепление «сигнального пептида» , N- иC-концевых пропептидов.

4. Образование тройной спирали.

Аминокислоты– пролин и лизин.

Витамин– С. Он восстанавливает железо в ферменте гидроксилазы пролина и лизина.

При недостаточности витамина Собразуются непрочные и неустойчивые молекулы коллагена, а следовательно хрупкость и ломкость кровеносных сосудов, и следовтаельно цинга. Клиническая картина цинги: точечные кровоизлияния под кожу, кровотечение дёсен, анемия, выпадение зубов.

Задача 27. У новорожденного в роддоме обнаружили на пеленках темные пятна. Анализ мочи показал наличие большого количества гомогентизиновой кислоты. Объясните возможную причину наблюдаемого нарушения. Для ответа: а) назовите соединения, придающие моче больного темный цвет, укажите, при каком заболевании наблюдается такой симптом; б) напишите схему метаболического пути, в котором гомогентизинат является промежуточным метаболитом, укажите ферменты и кофакторы; в) на схеме покажите реакцию, снижение скорости которой приводит к болезни; г) предположите, какого типа мутации в гене этого фермента могут привести к данной патологии.

Алкапто́нури́я — наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количествагомогентизиновой кислоты. 

Алкаптонурия ("чёрная моча")

Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (рис. 9-28). Для

511

этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.

Задача 25. В больницу доставлен пациент, 12 лет страдающий сахарным диабетом I типа, с жалобами на сильные отеки в нижних конечностях и по всему телу, а также на утомляемость и слабость. В ходе клинического исследования у больного была выявлена протеинурия (более 500 мг/сут), гипоальбуминемия, после чего был поставлен диагноз «нефропатия» — одна из основных форм диабетических микроангиопатий. Какие нарушения метаболизма привели к нарушению клубочковой фильтрации и, как следствие, к диабетической нефропатии? Для ответа: а) назовите причину инсулинзависимого сахарного диабета и перечислите метаболиты, концентрация которых в крови и моче повышена у таких больных; б) обоснуйте основные симптомы сахарного диабета, отражающие нарушения углеводного, белкового и жирового обменов; в) объясните механизмы развития поздних осложнений инсулинзависимого сахарного диабета, вызывающих изменения в клубочковом аппарате почки.

Основным барьером при фильтрации белков являются мембраны клубочковых капилляров и щелевидные диафрагмы, соединяющие отростки подоцитов на мочевой стороне стенки этих капилляров. Фильтрация белков, особенно альбуминов, также зависит от электростатических факторов. Полагают, что отложение иммунных комплексов в базальной мембране клубочков приводит к повреждению подоцитов и нарушению отрицательного заряда мембран, что обусловливает избыточную фильтрацию белков плазмы, превосходящую возможности канальцевой реабсорбции. Метаболизм белка в проксимальных канальцах резко повышен. Однако множественность этиологии нефротического синдрома свидетельствует о том, что в основе нарушенной проницаемости гломерулярного фильтра могут лежать и другие факторы (дистрофические, токсические, метаболические и пр.). Существует прямая зависимость между распространенностью поражения подоцитов и степенью протеинурии. У детей при нефротическом синдроме с мочой выделяется главным образом альбумин; у взрослых могут выделяться белки с различной молекулярной массой. Таким образом, белки, выделяемые при нефротическом синдроме с мочой, имеют плазменное происхождение, а выраженная протеинурии является наиболее важным фактором, вызывающим появление гипоальбуминемии. Содержание белка в моче составляет за сутки 4—10 г и более и может достигать 20—50 г. Уровень альбумина в плазме крови обычно ниже 30 г/л. Происходящее вследствие этого понижение онкотического давления плазмы приводит к переходу внутрисосудистой жидкости в интерстициальную ткань и появлению отеков — вначале в местах с низким тканевым давлением (лицо, поясница и др.). В результате снижения объема плазмы активируется ренин-ангиотензиновая система, повышается секреция антидиуретического гормона, снижается продукция предсердного натрийуретического фактора, наблюдается стимуляция симпатической нервной системы. Все эти механизмы в своей основе имеют приспособительное значение, так как направлены на увеличение пониженного эффективного объема плазмы путем повышения реабсорбции натрия и воды в дистальных отделах нефрона. Однако в условиях сохраняющейся гипоальбуминемии это лишь способствует нарастанию отеков.

Задача;29

У детей с синдромом Леша-Нихана наблюдается тяжелая форма гиперурикемии, сопровождающаяся появлением тофусов, уратных камней в мочевыводящих путях и серьезными неврологическими отклонениями. С потерей активности какого фермента связано развитие заболевания? Для ответа:

а) напишите реакции, которые не происходят у больных при указанной патологии, укажите название фермента, активность которого нарушена у таких больных;

б) объясните причину гиперурикемии и представьте схему процесса, активация которого приводит к накоплению уратов;

в) укажите, какой лекарственный препарат может снизить содержание мочевой кислоты в крови этих детей и каков механизм его действия.

ОТВЕТ

При синдроме Леша-Нихена снижается активность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. В результате увеличивается количество гипоксантина, а, следовательно, и мочевой кислоты.

А) почки не успевают выделять мочевую кислоту с мочой, что приводит к накоплению мочевой кислоты и уратов в плазме крови (гиперурикемия)

Б) Гиперурикемия — повышенное содержание мочевой кислоты в крови. Максимальная величина для нормального уровня составляет 360 микромолей/литр (6 мг/дл) для женщин и 420 микромолей/литр (6,8 мг/дл) для мужчин.

Гиперурикемия вызывается ускоренным образованием мочевой кислоты из-за участия пурина в обмене веществ, или из-за ослабленной работы почек, или из-за повышенного содержания фруктозы в пище.

Потребление богатой пурином пищи — это одна из основных причин гиперурикемии. Другая вызываемая едой причина — это потребление высококалорийной и жирной пищи и голодание. Результатом голодания бывает то, что для получения энергии начинает тратиться мышечная масса тела и высвобождаемые в процессе этого пурины попадают в кровообращение.

(процесс — существенное повышение в рационе количества пуринов)

В) Препарат – аллопуринол.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавлива­ет катаболизм пуринов на стадии образова­ния гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняет­ся тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактива­цию;

• с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синд­ромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить раз­витие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Задача;28

В моче больного обнаружено большое количество гомогентизиновой кислоты. Кожа имеет серовато-коричневый цвет, подмышечные впадины сине-зеленые, ногти твердые, ломкие, с синевато-коричневыми полосами, на лице вокруг глаз точечная черная пигментация. На ушных раковинах — темно-коричневые бугорки, нарушение слуха. Отмечается слабая подвижность позвоночника. Каковы молекулярные причины наблюдаемых нарушений? Для ответа.

а) назовите заболевание, при котором наблюдаются такие симптомы,

б) укажите причину заболевания и перечислите другие его проявления;

в) напишите схему процесса, приводящего к образованию гомогентизиновой кислоты, и укажите реакцию, нарушение которой вызывает данную патологию.