3. Распределение лс в органах и тканях.

После попадания в системный кровоток ЛС распределяется по различным тканям организма. Характер распределения ЛС зависит от: гидрофильности или липофильности ЛС, растворимости ЛС в липидах или в воде, способности связываться с белками плазмы крови, степени ионизации, особенности структуры биомембран, наличие специфических барьеров, функционирование специальных транспортных систем, интенсивности регионарного кровотока.

Основным результатом процессов распределения является попадание ЛС в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со специфическими клеточными рецепторами, отвечающими за осуществление специфического эффекта. Чтобы достичь биофазы небольшим молекулам ЛС достаточно быть растворимыми в воде. Для более крупных молекул ЛС необходима их растворимость в липидах. После всасывания в системный кровоток большая часть ЛС в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее перфузируются кровью – это сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение ЛС мышц, кожи, жировой ткани.

3. Связывание лс с белками.

Попадая в кровеносную или лимфатическую системы, ЛС в той или иной мере связывается с белками крови. Этот процесс является обратимым. Особенно активно связывают ЛС сывороточные альбумины, в меньшей мере происходит связывание ЛС α- и β-глобулинами. ЛС, связанное с белком, лишено специфической активности, потому что молекулы ЛС, связанные с белком, неспособны к диффузии через биомембраны.

При совместном применении 2-х и более ЛС между ними может возникать конкуренция за связывание с белками крови, что также может отразиться на активности фармакодинамического эффекта. Пример: введение антимикробных сульфаниламидов препятствует связыванию с белками антидиабетических сульфаниламидов.

Т.о., степень связывания белков с ЛС зависит от:

1) концентрации различных типов макромолекул;

2) сродство активного центра белка к ЛС;

3) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного и эндогенного характера;

4) физико-химические состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.

3. Метаболизм ЛС (биотрансформация) – это изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса – это удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения, т.к. они быстро выводятся почками.

Биотрансформация липофильных ЛВ происходит под действием микросомальных ферментовпечени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

Биотрансформация гидрофильных ЛВ происходит под действием немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле или митохондриях.

Различают 2 вида метаболизма ЛВ:

1. Несинтетические реакции (метаболическая трансформация):

1. Окисление – реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН (гидроксилирование, дезаминирование);

2. Восстановление – заключается в присоединении к молекуле ЛВ атома водорода или удалении атома кислорода.

3. Гидролиз – вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ.

2. Биосинтетические реакции (конъюгация) – присоединение остатков глюкуроновой, серной, АК; а также происходит ацетилирование и метилирование с помощью трансфераз, образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты менее активны и токсичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

На биотрансформацию ЛС в организме влияют множество факторов:

-возраст;

-пол (активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин);

-характер питания;

-сопутствующие заболевания (особенно печени);

- факторы внешней среды.

3. Выведение ЛС (экскреция) и их метаболитов является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации ЛС из организма. Элиминация – это суммарный результат метаболизма и экскреции ЛС различными путями.

ЛВ и продукты их биотрансформации в основном выводятся из организма через почки (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).

В основе почечной экскреции лежат три физиологических процесса:

1. Клубочковая фильтрация – ЛВ, растворившееся в плазме, фильтруется под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев.

2. Активная секреция – в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются против градиента концентрации с помощью транспортных систем в проксимальные канальцы.

3. Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание) – через мембраны канальцев ЛВ реабсорбируются пассивной диффузией.

Для оценки скорости выведения ЛС с мочой используют показатель почечного клиренса – он численно равен объему плазмы крови, который освободился от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.

Выведение через ЖКТ. Попадая в печень, ЛС либо превращается в метаболиты, либо в неизменном виде экскретируются в желчь. В дальнейшем ЛС или их метаболиты выводятся из организма с калом.

Выведение ЛС другими путями:

-через легкие (летучие и газообразные вещества)

- молочными железами в период лактации (спирт, снотворные)

-слезными железами (рифампицин) и др.

3. При фармакокинетическом исследовании ЛС измеряется его концентрация в биологических жидкостях в определенные моменты времени. Концентрация веществ определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии. На основании полученных данных строится график: на оси абсцисс – время отбора проб, а на оси ординат – концентрация ЛС биологической пробе. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с исследуемым препаратом.

Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распределения, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

Двухкамерная модель: в этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет плохо кровоснабжаемые ткани (кожу, жировую и мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из периферической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения – t_1/2α– это время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между центральной и периферической камерами.А характеристикой β-фазы служит собственнопериод полуэлиминации –t_1/2β–это время, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50% от исходного уровня .

Клиренс – это фармакокинетический параметр, характеризующий скорость освобождения организма от ЛВ.

Различают метаболический и экскреторный клиренсы, в сумме они составляют системный (общий) клиренс – он численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени.

В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный и печеночный клиренсы.

Почечный клиренс – он численно равен объему плазмы крови, который освободился от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.

Печеночный клиренс – зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью.

3. Биодоступность (F)– часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. При внутрисосудистом введении ЛС сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (особенно энтерально) прежде чем попасть в кровоток, ЛС должно пройти ряд биологических мембран. Этот показатель характеризует биологическую доступность.

Относительная биодоступность – она определяет относительную степень всасывания ЛС из испытуемого препарата и из препарата сравнения.

3. Практическое значение биологической доступности заключается в том, что для того чтобы оказать терапевтический эффект, ЛС должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие. Если в качестве стандартной ЛФ взять раствор для в/в введения, то можно определить реальную (абсолютную) биодоступность, т.е. долю абсорбированного препарата при внесосудистом введении, к его количеству после в/в введения.

Практическое значение относительной биодоступности заключается в том, что препараты, содержавшие одни и те же ЛС, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов.

3. Биоэквивалентность – это, когда ЛВ обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.

При изучении биоэквивалентных ЛП наиболее важными являются следующие параметры:

1. Максимум или пик концентрации ЛС в крови;

2. Время достижения максимальной концентрации;

3. Площадь под кривой изменения концентрации ЛС в крови.

Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

3. Значение показателя пика концентрации ЛС в крови модно объяснить с помощью рисунка. Две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛС, введенного в разных ЛФ (А и Б).при этом минимальная концентрация ЛС соответствует 4мкг/мл, а минимальная токсическая – 8мкг/мл. Как видно из рисунка, при использовании ЛФ А концентрация ЛС превышает минимальную токсическую, следовательно, оказывает токсическое действие. При применении ЛФ Б ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации.

Второй важный показатель – время достижения минимальной эффективной концентрации ЛС. Этот показатель отражает скорость его всасывания и наступления эффекта. На рисунке видно, что пик концентрации ЛС для ЛФ А достигается через 1 час, а для ЛФ Б – через 4 часа. Чтобы понять значение этого параметра, представим себе, что ЛС является снотворным. При этом ЛС достигает минимальной терапевтической концентрации и вызывает снотворный эффект при использовании ЛФ А через 30 мин., а ЛФ Б - только через 2 часа. С другой стороны, продолжительность снотворного действия для 1-ой фазы равна 5,5 ч., а для 2-ой – 8 ч.. Следовательно форма А более пригодна при нарушении засыпания, а форма Б – при нарушении продолжительности сна.

Третьим параметром биодоступности является площадь под кривой изменения концентрации ЛС в крови во времени. На рисунке 2 кривые имеют разную форму, разные пики, но площади под этими кривыми одинаковые и, следовательно, обе ЛФ обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.

3. Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий действие ЛС на организм, включая функциональные изменения органов и систем, биохимические процессы, механизмы действия ЛС, выявление главных и побочных эффектов, токсические явления и т.д.

Роль и значение в развитии фармакотерапии: сведения о фармакодинамике необходимы для рациональной фармакотерапии.