2.4. Элиминация лекарственных веществ

Ксенобиотики - чужеродные для организма вещества. Практически все лекарственные препараты – ксенобиотики.

Элиминация (биотрансформация + экскреция) – это процесс выведения ЛС из организма в виде метаболитов или в неизменном виде.

Биотрансформация — процесс, способствующий превраще­нию ЛС в метаболиты, пригодные к удалению из организма.

Большинство лекарственных средств подвергается биотрансформации в печени с участием микросомальных ферментов печени.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (например, сложные эфиры подвергаются гидролизу). Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу химических группировок или молекул эндогенных соединений (уксусной, глюкуроновой и серной кислот, глутатиона, метильной группы).

Квота элиминации – количество выделенного лекарственного вещества за сутки в процентах от введенной дозы.

ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛС В ОРГАНИЗМЕ МЕТАБОЛИЧЕСНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ окисление, восстановление, гидролиз КОНЪЮГАЦИЯ с глюкуроновой кислотой с глутатионом с серной кислотой с аминокислотами с метилильным радикалом с уксусной кислотой ЭКСКРЕЦИЯ МЕТАБОЛИТЫ и КОНЪЮГАТЫ

Факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС: активность ферментных систем печени; наличие заболеваний печени; совместный прием нескольких ЛС: индукторы ферментов печени (барбитураты, транквилизаторы, кофеин, дифенин, рифампицин и др.) ускоряют работу ферментов; ингибиторы ферментов печени (циметидин, левомицетин, тетрациклин, индометацин и др) замедляют работу ферментов; вредные привычки: никотин и алкоголь являются индукторами печеночных ферментов; характер питания (вегетарианская пища снижает ско­рость биотрансформации ЛС, белковая пища повышает ее); возраст, пол, масса тела пациента.

Рисунок 2 Пути биотрансформации лекарственных средств в организме

В результате биотрансформации чаще липофильные вещества становятся гидрофильными и выводятся из организма через почки. Иногда продукты метаболизма могут быть более активными, чем принятый препарат, (пролекарство¹⁶ эналаприл активируется при метаболизме в печени) или более токсичными (метаболиты метилового спирта и парацетамола).

Факторы, определяющие скорость и объем элиминации ЛС.

• наличие заболеваний элиминирующих органов;

• рН мочи (ощелачивание мочи усиливает элиминацию кислых соединений, так как они больше ионизируются; закисление мочи дает обратный эффект);

• липо- или гидрофильность ЛС, их константа диссоциации;

• одновременный прием нескольких ЛС;

• возраст, пол пациента.

Экскреция — процесс выведения ЛС из организма. Основные пути экскреции — через почки, через ЖКТ (с желчью), через железы, с выдыхаемым воздухом.

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде (гидрофильные) или в виде продуктов биотрансформа­ции (липофильные). В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках или секрецией в просвет канальцев почек. Транспортные системы, которые обеспечивают секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт­ными системами. При этом одно вещество может задерживать сек­рецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина и концентрация дигоксина в плазме крови.

Выведение слабых электролитов зависит от степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Для ускоренного выведения кислых соединений (например, сульфаниламидов и салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований (никотина)— в кислую.

Лекарства с крупным размером молекулы и их метаболиты выделяются из крови в клетки печени. В неизменном виде или в виде метаболитов они выделяются в с желчью в кишечник и выводятся из организма с калом. Часть препарата может снова всасываться с желчью в кровь и оказывать действие и т.д. Этот процесс называется кишечно-печеночная циркуляция лекарств (характерен для азитромицина, витаминов А, Д и др.), он может приводить к накоплению препарата в организме.

Препараты, которые плохо всасываются в кишечнике (уголь, фталазол и др.) подвергаются выведению с фекалиями.

С выдыхаемым воздухом выделяются газы и летучие жидкости. Этот путь характерен для препаратов для ингаляционного наркоза, спирта этилового.

Некоторые препараты выделяются из организма через железы. Рифампицин выделяется через потовые, слюнные и слёзные железы.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в орга­низм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать ле­карства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка (левомицетин, диазепам, кетоконазол и др.).

Период полуэлиминации (Период полувыведения) — t_1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

Клиренс — это объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени. Он выражается в мл/мин или л/ч.  Различают почечный, печеночный и общий клиренс.