2.9.4. Реттеуші заттардың әсері.

Реттеушілерді активатор мен ингибиторларға бөледі. Екеуі де арнайылығы бар және арнайылығы жоқ деп бөлінеді. Арнайылығы бар активаторларға өт қышқылдарының тұздары жатады (ұйқы безінің липазасы үшін); тұз қышқылы (пепсин үшін); хлор иондары (альфа-амилаза үшін). Арнайылығы жоқ активаторларға фосфатазалар мен киназаларды активтендіретін магний иондары жатады. Арнайылыға бар ингибиторларға проферменттегі шеткі пептидтер жатады. Проферменттер бұл ферменттердің активсіз түрлері, олар активатор әсерінен шеткі пептидтерді бөліп шығару нәтижесінде активтенеді. Әрбір профермент үшін өзінің шеткі пептиді болады. Мысалы, трипсин активсіз– трипсиноген түрінде бөлінеді. Трип-синнің арнайылығы бар ингибиторы рөлін гексапептид атқарады, ол трипсиногеннің активті орталықтарын жауып тұрады. Активтену кезінде гексапептид бөлініп шығады, трипсиннің активті орталығы ашылып, фермент белсенділікке ие болады. Арнайылығы жоқ ингибиторларға ауыр металдар тұздары жатады, мысалы, мыс сульфаты. Олар ферментті денатурацияға ұшыратады.

2.9.5.Фермент белсенділігінің ингибиторлары

" Фермент активтілігінің ингибирленуі" термині - белгілі бір заттардың- ин-гибиторлардың қатысымен ферменттердің каталитикалық белсенділікте-рінің тежелуі.

Ингибиторлар ағза метоболизмі жолындағы ферментативтік катализдің ме-ханизмін түсіну үшін қызықты және ферменттердің рөлін анықтауға көмек-теседі. Көптеген дәрілік заттардың және улардың негізінде ферменттердің белсенділіктерінің тежелуі жатады, сондықтан осы процестердің механизм-дерін білу молекулалық фармакология мен токсикология үшін өте маңызды.

Ингибиторлар ферменттермен мықтылығына қарай әртүрлі дәрежеде байланысады. Соған байланысты олар қайтымды және қайтымсыз ингибирлену деп ажыратылады. Әсер ету механизміне байланысты қайтымды ингибиторларды конкурентті және конкурентті емес деп боледі.

А.Қайтымды ингибирленуі

Қайтымды ингибиторлар ферменттермен әлсіз ковалентті емес байланысады және белгілі жағдайда ферменттерден оңай ажыратылады. Қайтымды ингибиторлар конкурентті және конкурентті емес болады.

1. Конкурентті қайтымды ингибирлену – бұл көрініс, ұқсас субстраттардың және ингибиторлардың арасындағы сәйкестік кезінде байқалады, олар ферменттің АО мен байланысуға бәсекелеседі. Егер ингибиторлар субстраттардан көп болса, онда комплекс фермент-ингибиторлар пайда болады (ЕІ). Субстрат қосылатын болса, ол ингибиторды ығыстырып орнына фермент-субстрат комплексі(ES) пайда болады. Ингибиторлар ферменттермен әлсіз коваленті емес байланыспен байланысады және белгілі жағдайларда ферменттерден оңай ажыратылады (2.7-сурет): Конкурентті ингибирлену түріне келесі теңдеулер тән:

E + S ↔ES →E + P ; E + I ↔ EI.

2.7 Сурет. Фермент белсенділігін бәсекелес ингибирлеу сызбанұсқасы.

Мысалы, сукцинатдегидрогеназа үшін сукцинат – бұл субстрат, ал малонат немесе оксалоацетат – бәсекелес ингибиторлар (2.8 сурет):

Реакция жүрмейді

2.8 -сурет. А – сукцинат иондық байланыстарымен сукцинатдегидрогеназа ферментінің активті орталығымен байланысады; Б – ферментативті реакция барысында сукцинаттан екі сутегі атомы бөлініп, кофермент FAD-пен байланысады. Нәтижесінде сукцинатдегидрогеназаның активті орталығынан фумарат бөлініп шығады; В – малонат сукцинатпен құрылымы ұқсас, ол сукцинатдегидрогеназаның активті орталығымен байланысады, бірақ онда химиялық реакция жүрмейді, себебі, екі сутек атомын FAD-тың простетикалық тобына малон қышқылынан тасымалдау мүмкін емес, осыған орай реакция жылдамдығы төмендейді. Конкурентті ингибитор Кm ді үлкейтеді және V max-ті өзгертпейді.

Көптеген дәрілік препараттар өзінің терапиялық әсерін конкурентті ингибирлену механизмі арқылы көрсетеді. Мысалы, ацетилхолиннің холин мен сірке қышқылына гидролиз реакциясы ацетилхолинэстераза (АХЭ) ферментімен катализденеді (2.9 -сурет). Осы реакция ферменттің бәсекелес ингибиторлар қатысунда тежелуі мүмкін, (мысалы, прозерин, эндрофоний және т.б.)(2.10-сурет). АХЭ белсенділігі осындай ингибиторлар қосқанда төмендейді, ацетилхолиннің концентрациясы артады. Бұл өз кезегінде жүйке импулсінің өтуін күшейтіп, жүйке импульстері ұдайы жүріп, бұлшық ет ұзақ уақыт бойы босаңсымайды. Аяғында сал ауруына шалдығады, көкірек қуысы бұлшықеттеріне әсер етіп, нәтижесінде тыныс алу тоқтап, өлімге әкелуі мүм-кін. Қазіргі таңда қолданылатын кейбір инсектицидтер (мыс., паратион) жән-діктерге тура осылай әсер етеді. Олар адамның жүйке және бұлшық ет жүйе-сін де зақымдайды. Ацетилхолинэстеразалардың конкурентті ингибиторлары бұлшықет дистофиясын емдеуде, сонымен қатар жарақат, сал ауруы, полио-миелиттен кейінгі қозғалыстың бұзылуын емдеу мақсатында қолданылады.

2.9-сурет. АХЭ әсерінен ацетилхолиннің гидролиздену реакциясы

Рис. 2.9. АХЭ-нің активті орталығында бәсекелес ингибиторлардың байланысуы

А- субстраттың (ацетилхолин) ферменттің активті орталығымен байланысуы. Ацетилхолиннің гидролиздену орны бағдаршамен көрсетілген.

Б- конкурентті ингибитор прозериннің ферменттің активті орталығымен байланысуы. Реакция жүрмейді.

В- конкурентті ингибитор эндрофонияның ферменттің активті орталығымен байланысуы. АХЭ-нің активті орталығына ингибитордың қосылуына кедергі жасайды.

Кейбір жағдайларда конкурентті ингибиторлар ферменттің активті орталығымен әрекеттесе отырып, оларды псевдосубстраттар (антиметоболиттер) ретінде пайдалана алады. Бұл бұрыс құрылымды өнім синтезіне әкеледі. Алынған заттардың «керекті» құрылымдары жоқ, сондықтан, функционалды белсенділіктен айрылған. Осындай дәрілік заттарға сульфаниламидті препараттар жатады.

Антиметаболиттер – дәрілік препараттар

Медициналық тәжірибеде ферменттердің ингибиторлары ретінде антиметаболиттер деп аталатын қосылыстар пайдаланылады.Бір жағынан бұл қосылыстар табиғи субстраттармен құрылымдық ұқсастықтары бола отырып ферменттердің бәсекелес ингибирленуін тудырады, екіншіден, осы ферменттер оларды псевдосубстрат ретінде пайдаланып аномальді өнімдерді синтездейді. Аномальді өнімдер функционалды белсенділікке ие бола алмайды; сол себепті белгілі бір метаболиттік жолдардың реакция жылдамдықтарының тежелуі байқалады.

Дәрілік препараттар ретінде мына антиметоболиттер қолданылады: инфекцияның шипасы үшін қолданылатын сульфаниламидті препараттар (парааминобензой қышқылына ұқсас), онкологиялық ауруды емдеуде нуклеотидтерге ұқсас қосылыстар.