1.2.3. Блокаторы адф-индуцируемой активации тромбоцитов:

Тиенопиридины:

Тиклопидин и клопидогрель выборочно ингибируют вызванную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцита без прямого воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты (АК).

Тиклопидин и клопидогрель селективно и необратимо ингибируют связывание АДФ с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение

агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4–7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней [6].

Фармакологические свойства антиагрегантов для приема внутрь представлены в таблице 5 [4].

Таблица 5

* Для лекарственных форм, не покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

** При использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.

Прасугрель — новый и более мощный тиенопиридин. Прасугрель, как и клопидогрель, является пролекарством, которое, чтобы приобрести антитромбоцитарную активность, требует превращения в активный метаболит. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Подобно клопидогрелю, он необратимо связывает и блокирует рецептор ADP P2Y12 [8].

Кангрелор — новый внутривенный ингибитор P2Y12, структура которого отлична от группы тиенопиридинов. Для проявления антитромбоцитарной активности кангрелора не требуется метаболических превращений, так как он является прямым ингбитором P2Y12. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и так же быстро прекращается.

Тикагрелор (AZD6140) — перорально активный препарат, который связывает рецептор P2Y12. В отличие от клопидогреля и прасугреля он, как и кангрелор, не относится к группе тиенопиридинов, это новый класс антиагрегантов под названием «циклопентил-тиазоло-пиримидин». Еще одним очень важным свойством тикагрелора является то, что его связь с рецептором P2Y12 обратима. Тикагрелор из-за его обратимой ингибиции тромбоцитов имеет преимущество у пациентов с неизвестной коронарной анатомией и/или у которых аортокоронарное шунтирование (АКШ) не может быть отсрочено.

В настоящее время проходит II фазу испытаний новый антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия — элиногрель. Одна доза препарата (60 мг) существенно снижает реактивность тромбоцитов у пациентов после ЧКВ, которые не отвечали на клопидогрель. Однако оценка его клинической эффективности еще предстоит [8].

Ингибиторы рецепторов PAR-1:

Новый класс антитромбоцитарных препаратов — ингибиторы рецепторов PAR-1 (SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539, E5555) селективно влияют на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но не влияют на опосредованную тромбином генерацию фибрина и коагуляцию и являются более безопасными и эффективными. Проведены клинические исследования двух ингибиторов PAR-1: E-5555 и SCH530348. E-5555 проявляет антитромбоцитарный эффект без увеличения времени кровотечения и дозозависимо ингибирует агрегацию тромбоцитов в исследованиях in vitro. SCH530348 ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и не влияет на коагуляционный каскад или время кровотечения, не ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном, миметиками ТхА2 или агонистами PAR-4 [8].

Антагонисты тромбоксана ТхА2/PGH2:

Рецептор тромбоксана TхA2/PGH2 (TP) связан с белком G и отвечает на стимуляцию лиганда активацией фосфолипазы C с последующим увеличением концентраций инозитола с трифосфатами, диацилглицеролом и внутриклеточным Ca2+ [21]. Были разработаны эффективные и длительные (период полураспада более 20 часов) антагонисты TP, включая GR 32191, ифетробан (ifetroban) и сулотробан (sulotroban).

Ридогрель — комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий — Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial) по сравнению с АСК у больных с острым инфарктом миокарда, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытие коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.

Тербогрель — другой препарат этой группы, является активным при пероральном применении ингибитором тромбоксана А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2. У большого количества пациентов его прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение [8].