полезная метода

Вследствие таких взаимодействий белки становятся нерастворимыми, теряют ферментативную активность. В результате нарушается нормальная жизнедеятельность.

Вкачестве наружного средства применяют 0,25%-ный водный раствор меди сульфата CuSO4 при воспалении слизистых оболочек и конъюнктивитах. Малые дозы этого препарата могут применяться во время приема пищи для усиления эритропоэза при малокровии.

Серебро и золото. В организме взрослого человека обнаруживается около 1 мг серебра, т.е. примерно 10 % (1 ч. на миллион), и до 10 мг золота, т.е. примерно 10 % (10 ч. на миллион).

Антисептические свойства растворимых солей серебра известны с древних времен. Священнослужители давно знали, что вода («святая») при хранении в серебряных сосудах долго не портится, т.е. не подвергается микробному загрязнению. В настоящее время это свойство «серебряной» воды используется моряками в дальних плаваниях. Бактерицидные свойства AgCl используются в препаратах для обработки слизистых оболочек газа. Для стерилизации и консервации пищевых продуктов применяется «серебряная вода» — обработанная кристаллами AgCl дистиллированная вода.

Сильные токсические проявления у взрослого человека наблюдаются при приеме внутрь 7 г AgNO3.

Токсическое действие соединений серебра, как и в случае меди, обусловлено главным образом тем, что ионы серебра взаимодействуют с тиольными серо- и азотсодержащими группами белков, нуклеиновых кислот

идругих биоорганических веществ.

Вводном растворе существуют только комплексные соли золота, например, Nа3[Аu(S203)2] и различные тиоловые бионеорганические комплексы.

Механизм токсического действия соединений золота аналогичен механизму токсического действия соединений меди и серебра. В соответствии с общим правилом для тяжелых металлов одной группы токсичность возрастает с увеличением атомного номера в ряду: Сu Ag Аu.

Вмедицине издавна используются такие препараты, как кристаллический серебро нитрат AgNO3 (ляпис) и его водные растворы. Давно известны также препараты коллоидного металлического серебра протаргол (8 % Ag) и колларгол (70% Ag), которые представляют собой мелкодисперсные порошки с металлическим блеском. Каждая частица таких порошков представляет собой кристаллик восстановленного металлического

401

серебра размером менее 1 мкм с белковой оболочкой из альбумина (протаргол) или коллагена (колларгол). Белковая оболочка защищает кристаллики серебра от слипания и обеспечивает их переход в водную среду (солюбилизирует).

Препараты серебра применяют как противовоспалительные, антисептические и вяжущие средства.

В качестве эффективных противовоспалительных средств применяют также препараты золота. Наиболее известны кризанол (от греч. хризос — золото), с 30%-ным содержанием благородного металла, и коллоидное золото. Главный компонент кризанола — комплекс золота с тиоловым органическим соединением Аu—S—CH2CH(OH)CH2-SO3H.

§8. II Б группы

Цинк Zn, кадмий Cd, ртуть Hg — микроэлементы. В организме

взрослого человека содержится 1,8 г (0,0024%) Zn, 50 мг (7 10–5%) Cd, 13 мг

(2 10–5%) Hg.

Токсичность соединений IIБ-группы увеличивается от цинка к ртути. Водорастворимые соединения оказывают раздражающее действие на

кожу. При попадании внутрь организма вызывают отравление.

Токсичны и сами металлы. При вдыхании паров цинка (воздух цинковых производств) появляется «металлическая» лихорадка. Отравление парами ртути в средние века получило название «болезнь сумасшедшего шляпочника».

Токсичность кадмия связана с его сродством к нуклеиновым кислотам. В результате его присоединения к ДНК нарушается ее функционирование.

Хроническая интоксикация кадмием и ртутью может нарушить минерализацию костей. Это связано с близостью ионных радиусов. Поэтому токсичные элементы могут замещать кальций. Это приводит к образованию апатита несовершенной структуры вследствие искажения параметров кристаллического компонента костной ткани. В результате снижается прочность костей.

Соединения Zn, Cd, Hg могут вызывать нарушение белкового обмена, что проявляется в выделении белков плазмы через почки (протеинурия).

Токсичное действие соединений группы IIБ на организм вызывается еще и тем, что ионы этих металлов вступают во взаимодействие с сульфгидрильными SH-группами белков, ферментов и аминокислот.

При взаимодействии ионов металлов с SH-группами образуются слабодиссоциирующие и, как правило, нерастворимые соединения. Поэтому блокирование сульфгидрильных групп приводит к подавлению активности ферментов и свертыванию белков. Ионы двухвалентных металлов блокируют одновременно две SH-группы:

402

В реакциях подобного типа ионы металлов выступают акцептором, а сера — донором электронов.

Наиболее выражено химическое сродство SH-группам у ртути. Очевидно, это связано с тем, что комплексообразующие свойства ртути выше и она образует более прочные связи с серой.

SH-группы входят в состав более 100 ферментов, активность которых может быть подавлена из-за блокирования этих групп. Поэтому очевидно, насколько важно знать механизм блокирования и методы лечения при отравлении организма металлами.

Известно, что токсические свойства элементов зависят от той химической формы, в какой они попадают в организм. Наиболее токсичны те формы, которые растворяются в липидах и легко проникают через мембрану

вклетку.

Влитературе описан случай массового отравления ртутью в Японии («болезнь Минамата»). Неорганические соединения ртути под действием ферментов микроорганизмов превращались в метилртуть:

Метилртуть накапливалась в рыбе, а затем с пищей попадала в организм человека. Из-за того, что CH3Hg растворяется в липидах, она накапливается в организме, в том числе и в мозге. Постепенно концентрируясь, метилртуть вызывает необратимые разрушения в организме и смерть. Токсичность ртути связана с агглютинацией (склеиванием, слипанием) эритроцитов, ингибированием ферментов.

Например, сулема HgCl2 вызывает изменение размеров, осмотическую хрупкость и снижение деформируемости эритроцитов, которая необходима для их продвижения по капиллярам.

Кадмий и ртуть — примесные элементы. Около 70% ртути сосредоточено в жировой и мышечной ткани. Кадмий локализуется на 30% в почках, остальное в печени, легких, поджелудочной железе.

Диспергированный ртуть (II) гидроксид в коллоидном состоянии служит бактерицидным средством. Антисептическим действием обладает также белый осадок ртути амидохлорида, который получается взаимодействием водного раствора аммиака с сулемой или каломелью:

HgCl2 + 2NH3 HgNH2Cl + NH4CI Hg2Cl2 + 2NH3 HgNH2Cl + NH4CI + Hg

Обе реакции используются в химическом анализе для обнаружения ионов Hg + и Hg2+. Ртуть амидохлорид может взаимодействовать в биологической системе с сульфогидроксильными группами белков по реакции:

Этим объясняется антисептическое действие ртути амидохлорида. Каломель в воде растворяется незначительно (2,1 г Hg2Cl2 на 1 л Н2О

при 10 °С) и поэтому менее токсична, чем сулема. Сулема HgCl2

403

представляет собой бесцветные кристаллы, достаточно хорошо растворимые в воде, спирте, эфире, пиридине и др. Так, в 100 г воды при 0 °С растворяется 4,3 г сулемы, а при 20 °С — 7,4 г. Интересно, что в водных растворах HgCI2 почти не диссоциирует и находится в молекулярной форме. Поэтому водные растворы сулемы не проводят электрический ток.

Цинк — необходимый элемент всех растений и животных. В организме взрослого человека больше всего цинка в мышцах (65%), костях (20%). Остальное количество приходится на плазму крови, печень, эритроциты. Наибольшая концентрация цинка в предстательной железе.

Цинк не проявляет переменной валентности. Видимо поэтому его биокомплексы принимают участие во многих биохимических реакциях гидролиза, идущих без переноса электронов. Ион цинка входит в состав более 40 металлоферментов, катализирующих гидролиз эфиров и белков.

Одним из наиболее изученных является бионеорганический комплекс цинка — фермент карбоангидраза (Mr = 30 000), состоящий, примерно, из 260 аминокислотных остатков.

Ниже схематично представлено положение иона цинка в полости карбоангидразы (КА). Белковый лиганд, связанный с Zn2+, представляет активный центр фермента. Цинка в ферменте всего 0,22%. Тем не менее наличие цинка — необходимое условие каталитической активности карбоангидразы, которая обеспечивает гидратацию СО2:

404

Протекание этой реакции обусловливает нормальное дыхание. В отсутствие карбоангидразы нормальный газообмен был бы затруднен, так как гидратация СО2 замедлилась бы в 10 000 000 (107) раз.

Как видно из схемы, координационное число Zn2+ в карбоангидразе равно 4. Три связи заняты аминокислотными остатками (His – гистидил), а четвертая связывает гидроксил – ион ОН– или молекулу воды.

Единого мнения о действии карбоангидразы нет. Одни исследователи считают, что цинк координирует молекулу воды, гидратирующую СО2. Другие полагают, механизм «цинк – гидроксид»), что цинк координирует гидроксильную группу при гидратации СО2:

Прежде полагали, что карбоангидраза катализирует только обратимую гидратацию СО2. Однако имеются данные о каталитическом действии карбоангидразы на превращение карбонильной группы (С=О) субстрата в карбоксильную (СООН). В этом случае механизм действия карбоангидразы подобен действию другого цинксодержащего фермента – карбоксипептидазы (КОП). Одна из наиболее изученных форм КОП имеет 307 аминокислотных остатков (содержание цинка 0,19%). Схему реакции превращения карбонильной группы субстрата в карбоксильную, катализируемой КОП, можно представить следующим образом:

Механизм действия КОП окончательно не выяснен, и возможны два варианта. Механизм «цинк–карбоксил» предполагает, что субстрат вытесняет молекулу воды, координированную цинком. Затем карбонильная группа образует связь с ионом цинка. Другой механизм не предполагает образование связи через карбоксил фермента.

Цинк не входит в состав дипептидаз – ферментов, катализирующих гидролиз дипептидов – веществ, состоящих из двух аминокислот.

Цинк образует бионеорганический комплекс с инсулином – гормоном, регулирующим содержание сахара в крови.

Потребность человека в цинке полностью удовлетворяется пищевыми продуктами: мясными, молочными, яйцами.

При недостатке цинка в растениях нарушаются белковый и углеводный обмен, тормозится синтез хлорофилла и витаминов. Дефицит цинка устраняется при использовании цинксодержащих удобрений.

Использование соединений цинка и ртути в медицине основано на их вяжущем, прижигающем и антисептическом действии. В качестве глазных капель применяют 0,25%-ный водный раствор цинк сульфата ZnSO4. В стоматологии цинк хлорид ZnCl2 используютдля прижигания папиллом, для лечения воспаленных слизистых. Применяется также цинк оксид ZnO.

405

Ртуть(II) хлорид HgCl2 (сулема) очень ядовита и ее водные растворы при больших разбавлениях (1:1000) применяются для дезинфекции. Для лечения кожных и венерических заболеваний применяют мази, содержащие ртуть (II) оксид HgO и ртуть(II) сульфид HgS. Ртуть(I) хлорид Hg2Cl2 (каломель) плохо растворяется в воде и поэтому мало ядовита. Эту соль применяют в ветеринарии как слабительное средство.

Ртуть при обычных условиях - жидкий металл, который способен растворять другие металлы. При этом образуются твердые сплавы — амальгамы. В стоматологии для пломбирования зубов издавна применяли амальгамы серебра и кадмия. Они химически инертны, легко размягчаются при нагревании и поэтому легко формуются.

Жидкая ртуть используется в ряде приборов, применяемых в медицине. Например, для измерения артериального давления, в медицинских термометрах.

Источники ультрафиолетового света — ртутно-кварцевые лампы медицинского назначения содержат газообразную ртуть (пары). При облучении светом этих ламп больничных помещений уничтожаются микроорганизмы, содержащиеся в воздухе. С помощью ультрафиолетовых лучей лечат различные кожные заболевания.

Таким образом, по характеру функционирования и воздействия на организм металлы ПБ-группы можно разделить на жизненнонеобходимый элемент Zn и токсичные примесные элементы Cd и Hg.

§9. Лабораторная работа «Химические основы применения неорганических соединений d-элементов»

Опыт 1. Каталитическое разложение пероксида водорода

Вконическую пробирку внести 5–10 капель 10%-ного раствора пероксида водорода. Отметьте, что в обычных условиях заметного разложения пероксида водорода не наблюдается. Добавьте несколько крупинок диоксида марганца. Наблюдайте энергичное разложение пероксида водорода. Поднести к отверстию пробирки тлеющую лучинку. Какой газ выделяется? Напишите уравнение разложения пероксида водорода.

Вдве пробирки налить по 10–15 капель раствора индигокармина. В одну пробирку добавить 1–2 капли раствора хлорида железа (III). В обе пробирки добавить несколько капель 3%-ного раствора пероксида водорода. Наблюдайте обесцвечивание раствора. В каком случае это происходит быстрее?

Чем являются диоксид марганца и хлорид железа (III) для этого процесса?

Опыт 2. Отрицательный катализ. Ингибирующее действие комплексов d-элементов.

Вдве пробирки налить до ¼ ее объема 2н. раствора серной кислоты и по 1 капле раствора гексацианоферрата (III) калия, являющегося реактивом на ион железа (II). В одну из пробирок добавить один микрошпатель

406

уротропина. Два маленьких гвоздика очистить наждачной бумагой и опустить в каждую пробирку. По появлению синей окраски отметить различную скорость реакции окисления (растворения) железа. Чем является уротропин? Напишите уравнение реакции железа с серной кислотой и взаимодействия полученного сульфата железа (II) с гексацианоферратом.

§10. Некоторые неорганические лекарственные препараты d- элементов в перечне ГФ

CuSO4·5H2O (Меди сульфат, Cupri sulfas, Cuprum sulfuricum) –

антисептическое средство; рвотное средство, гомеопатическое средство; компонент поливитаминных препаратов. Применяется для лечения коньюктивитов

CuCl2·2Н2О (окисной меди хлорид) Применяется для лечения туберкулеза, гепатита, витилиго.

AgNO3 (Серебра нитрат, Argenti nitras) – антисептическое средство; гомеопатическое средство. Оказывает прижигающее, бактерицидное действие.

KMnO4 (Калия Перманганат, Kalii permanganas, Kalium hypermanganacium) – антисептическое средство.

MnSO4 (Марганца Сульфат) – противоанемическое средство.

Na2CrO4 (р-р Натрия хромата, меченного хромом-51, Solutio Natrii chromatis Chromo-51 notati) – применяется для диагностических целей при различных заболеваниях крови и для диагностики ЖК кровотечений. Изотонический раствор применяется in vivo, при этом хром прочно связывается с белками крови, или в кровь вводится взвесь эритроцитов, меченных хромом in vitro.

Fe (железо восстановленное, Ferrum reductum) – противоанемическое средство.

FeSO4·7H2O (Железа (II) сульфат, медный купорос, железа закисного сульфат) – противоанемическое средство. Компонент поливитаминов.

FeCl3·2H2O (Железа (III) хлорид, железа окисного хлорид) – противоанемическое средство. Компонент поливитаминов.

ZnSO4·7H2O (Цинка сульфат, Zincii sulfas, Zincum sulfuricum) –

антисептическое и вяжущее средство.

ZnO (Цинка оксид в составе мази цинковой, Unguentum Zincii) – антисептическое и вяжущее средство.

Hg(CN)2·HgO (ртути оксицианид, Hydrargyri oxycyanidum, Hydrargyrum oxycyanatum) – наружное антисептическое средство.

407

HgO (ртути окись желтая, Hydrargyri oxydum flavum, Hydrargyrum oxydatum flavum) – дезинфицирующее средство. Применяется для лечения кожных заболеваний

HgNH2Cl (ртути амидохлорид, Hydrargyri amidochloridum, Hydrargyrum amidochloratum) – наружное антисептическое средство применяется для лечения кожных заболеваний

HgCl2 (ртути дихлорид, сулема, Hydrargyri dichloridum, Hydrargyrum dichloratum) – наружное антисептическое средство.

408

ТЕМА 17. f-ЭЛЕМЕНТЫ И РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. РАДИОАКТИВНОСТЬ, ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И ФАРМАЦИИ

Вопаросы к занятию

1.Понятие о радиоактивности. Виды радиоактивных излучений.

2.Применение радиоактивных веществ и изотопов в медицине и фармации. Классификация.

3.Оценка радиохимической чистоты радиофармацевтического препарата.

§1. Основные виды радиоактивных превращений.

Современная лучевая диагностика, кроме классической рентгеноскопии, методов ультразвуковой, рентгеновской компьютерной визуализации включает метод магниторезонансной томографии. Внедрение магниторезонансной томографии в диагностическую практику обусловливает применение новых контрастных средств. Такими лекарственными средствами являются, например магневист и гадодиамид, содержащие f- элемент гадолиний Gd.

Гадолиний — химический элемент III группы, относится к редкоземельным элементам (входит в иттриевую подгруппу лантаноидов). Гадолиний Gd(III) проявляет парамагнитные свойства, т.е. способен намагничиваться во внешнем магнитном поле. В связи с этим при ЯМР (ядерномагнитный резонанс) диагностике во внешнем постоянном магнитном поле, на которое накладывается слабое радиочастотное поле, происходит резонансное поглощение радиочастотной электромагнитной энергии. Таким образом, спектроскопические ЯМР-исследования позволяют получить информацию о характере диффузии молекул магниторезонансного лекарственного вещества в биологических средах.

Имеется и другое направление применения лекарственных средств этой группы. При адиабатическом размагничивании парамагнитных солей достигаются сверхнизкие температуры. Это явление применяется в медицине для противоопухолевой терапии.

Радиофармацевтические препараты — это химические вещества, содержащие радиоактивный нуклид и разрешенные для введения человеку с диагностической или лечебной целью.

Радиодиагностика (радиоизотопная диагностика, ядерная медицина) — одно из направлений медицинской визуализации, использующее меченные радионуклидами вещества для исследования функционального состояния и строения органов и систем человека.

В терапевтических целях радиофармацевтические препараты применяют главным образом для лечения злокачественных новообразований. При этом в результате концентрирования радионуклида в органе создается

409

локализованная зона высокой радиоактивности, разрушающая опухолевые клетки.

Изотопами называются атомы химических элементов, обладающие одинаковым числом протонов (зарядом ядра) и, следовательно, одинаковыми химическими свойствами, но различным числом нейтронов. Нестабильные изотопы называются радионуклидами. Явление изотопии широко распространено в природе. Так, у водорода имеется 3 изотопа, из которых один получен искусственно; у углерода — 5 изотопов: два существуют в природе, три получены искусственно; у технеция нет естественных изотопов, искусственно получены 16 радиоактивных изотопов.

Явление изотопии тесно связано с радиоактивностью. Радиоактивность была открыта в 1896 г. французским ученым А. Беккерелем, который обнаружил, что уран и его соединения испускают особые лучи, которые, подобно лучам Рентгена, невидимы, проходят через бумагу, дерево и тонкие слои металла. Вместе с тем эти лучи ионизируют воздух, делая его проводником электричества.

В 1898 г. польский физик М. Склодовская-Кюри и ее муж французский физик П. Кюри открыли новый химический элемент — радий, атомы которого самопроизвольно распадались, выделяя лучистую и тепловую энергию. Способность веществ испускать лучи Беккереля М. СклодовскаяКюри предложила назвать радиоактивностью (от лат. radio — испускаю лучи), а элементы уран, торий, испускающие лучи Беккереля, — радиоактивными элементами.

Проблема радиоактивного излучения актуальна для фармации и в другом плане. Речь идет об изучении современного радиоэкологического состояния лекарственного растительного сырья, в частности, оценки возможности использования конкретных видов сырья для производства лекарственных препаратов (дефицитные растения-эндемики).

Остановимся еще раз на некоторых специфических терминах, необходимых для характеристики радиофармацевтических препаратов.

Радиоактивностью называется самопроизвольное превращение одних атомных ядер в другие, сопровождаемое испусканием частиц или фотонов. Радиоактивному превращению подвергаются только нестабильные ядра. Радиоактивность ядер в природных условиях называется естественной. Радиоактивность ядер, полученных посредством ядерных реакций, называется искусственной.

Основными видами радиоактивных превращений являются: α-распад, β-превращения, электронный захват, спонтанное деление тяжелых ядер, протонная радиоактивность.

Испускание α-частиц, представляющих собой поток ядер гелия 2Не, сопровождается испусканием γ-квантов.

AZX 24He+AZ--42Y

22691Pa 24He+22289Ac 7МэВ

410