Приклади онкогенів і супресорів пухлинного росту, схильних до імпринтингу

Ген	Локус в хромосомі	Ефект батьківського походження
P73	1p36	Втрата материнського алеля призводить до нейробластоми. Втрата моноалельної експресії гена і перехід на біалельну експресію (втрата імпринтингу) в легенях і нирках призводить до розвитку пухлин в цих органах
NOEY2	1p31	Втрата батьківського алеля призводить до раку молочної залози і яєчників
N-Myc	2p24.1	Ампліфікація батьківського алеля пов’язана з розвитком нейробластоми
IGF2	6q25.3	Втрата імпринтованого статусу гена на материнській хромосомі і перехід до біалельної експресії гена (виключення імпринтингу) з його надекспресією призводить до рабдоміоми та інших видів раку
KvLQT1	11p15.5	Втрата специфічного для материнської алеля метилування ділянки гена призводить до гепатоклітинної карциноми
CDKNIC (p57 KIP2)	11p15.5	Втрата материнського алеля призводить до раку легені. Зменшення експресії материнського алеля пов’язане з гепатокарциномою

Імпринтовані гени не тільки важливі для контролю росту організму в антенатальному і постнатальному періодах, але і беруть участь в регуляції пізнавальних процесів і розвитку поведінкових характеристик індивідуума.

Статевий хроматин (тільця Барра)

Випадкова інактивація однієї з Х-хромосом в ембріональному періоді розвитку (Х-статевий хроматин). Статевий хроматин (або Х-хроматин, або тільце Барра) — це спіралізована Х-хромосома. Його відкрили в 1949 р. Барр і Бертрам. Спіралізована Х-хромосома виглядає як щільне овальне тільце, що добре забарвлюється, розміром 0,8–1,1 мкм. Звичайно локалізується на периферії інтерфазного ядра у самок ссавців і відсутнє у самців (рис. 2.16). У клітинах епітелію слизової щоки грудка знаходиться під ядерною оболонкою. У нейтрофільних лейкоцитах тільце Барра має форму барабанних паличок. Теорія щодо походження тілець Барра (спіралізовані Х-хромосоми) належить англійському генетику Мері Лайон.

Утворення статевого хроматину — це спосіб регуляції дози генів у всіх ссавців і зокрема у людини. У нормі жінка має дві, а чоловік — одну Х-хромосому. Хромосома Х має довжину 6,8 мкм, а Y — довжину 2,8 мкм. Таким чином, у жінок більше генів, ніж у чоловіків. Для нормального розвитку людини необхідна певна доза генів. Тому в процесі еволюції сформувався спеціальний потужний механізм компенсації відмінностей в дозі генів, зчеплених з Х-хромосомою. Велика частина однієї з Х-хромосом у ембріонів жіночої статі спіралізується й інактивується на 16-ту добу ембріонального розвитку, а друга залишається активною. Інактивація Х-хромосоми відбувається одномоментно у всіх клітинах ембріона, за винятком попередників статевих клітин. У них працюють дві Х-хромосоми. Інактивація пов’язана з метилуванням генів. Процес в кожній окремій клітині випадковий — в одній клітині жіночого ембріона інактивується материнська хромосома Х, тоді як в інших — батьківська. Всі нащадки цих клітин матимуть інактивовану ту ж саму хромосому.

Це призводить до своєрідного явища функціонального мозаїцизму жіночого організму, що складається по суті з двох клонів клітин. У клітках одного клону працює материнська хромосома Х, а в клітках іншого — батьківська. Якщо обидві хромосоми Х мають нормальні гени, то цей мозаїцизм не видно. Якщо ж жінка є гетерозиготної носійкою мутантного гена, зчепленого з Х-хромосомою, то в частині її клітин може експресуватися нормальний ген, а в інший частині — патологічний. Наприклад, при одному з рецесивних зчеплених з Х-хромосомою захворювань — очному альбінізмі — у хворих чоловіків немає пігменту в сітківці, а очне дно має бліде забарвлення. У гетерозиготних жінок спостерігається неправильна пігментація сітківки: на очному дні видно пігментовані і депігментовані ділянки. Інший приклад рецесивного Х-зчепленого захворювання — ангідротична ектодермальна дисплазія. У хворих чоловіків відсутні потові залози, гіпотрихоз, олігодонтія. У гетерозиготних жінок виявляються як нормальні ділянки шкіри, так і ділянки без потових залоз.

Клінічне значення інактивації Х-хромосоми

— Не виключається можливість захворювання жінок — гетерозиготних носійок рецесивного патологічного гена, якщо випадково відбудеться переважна інактивація Х-хромосоми з нормальним геном. Наприклад, описані випадки народження двох монозиготних сестер-близнят. Обидва були гетерозиготними носійками гена гемофілії. Одна з них була здорова, а друга страждала на гемофілію. Це пояснюється тим, що у однієї з них в клітинах, відповідальних за синтез VIII фактора згортання крові, була активна Х-хромосома з домінантним нормальним геном, а у другої — з рецесивним.

— Хворі з синдромом Клайнфельтера (47,ХХY) і жінки з трисомією Х (47,ХХХ) часто мають практично нормальний фенотип або мінімальну кількість аномалій. Цим синдроми, пов’язані зі зміною кількості Х-хромосом, відрізняються від трисомій по аутосомах, при яких ніколи не буває нормальним фенотипу. Можливість легких форм хвороби пояснюється тим, що в клітинах залишається активною тільки одна Х-хромосома. Всі інші інактивуються і спіралізуються.

Метод визначення статевого хроматину використовують для діагностики хромосомних хвороб, пов’язаних зі зміною кількості Х-хромосом. Кількість грудок статевого хроматину на 1 менше кількості Х-хромосом. У жінок з каріотипом 47,ХХХ в клітинах буде дві грудки статевого хроматину, з каріотипом 48, XXXX — три грудки і т. ін. (див. рис. 2.16). При синдромі Шерешевського — Тернера (каріотип 45,Х) статевий хроматин відсутній. У нормі у чоловіків грудки статевого хроматину відсутні. При синдромі Клайнфельтера з’являються грудки статевого хроматину. При каріотипі 47,ХХY в клітинах буде одна грудка, при каріотипі 48,ХХХY — дві грудки і т. ін.