Неменделівське успадкування у людини

Згідно з законами Менделя, кожна ознака повинна кодуватися парою алельних генів. Один ген з пари організм одержує від матері і другий ген від батька. Гени батька і матері у функціональному відношенні абсолютно рівнозначні. Має значення тільки домінантність і рецесивність.

Проте в останні десятиліття з’явилися повідомлення про явища, які не укладаються в концепцію менделівського спадкування. До таких феноменів належать:

— Геномний імпринтинг.

— Випадкова інактивація однієї з Х-хромосом в ембріональному періоді розвитку — Х-статевий хроматин.

— Уніпарентна диплоїдія, уніпарентна дисомія та ізодисомія.

— Експансії тринуклеотидних повторів.

— Гонадний мозаїцизм.

— Мітохондріальне спадкування.

Геномний імпринтинг. Більшість ознак людини кодується парою алельних генів (один ген батьківський і один материнський). У функціональному відношенні ці гени абсолютно рівнозначні. Проте сьогодні з’ясовано, що деякі процеси (особливо в ембріональному періоді розвитку) контролюються або тільки батьківським геном, або тільки материнським геном. Тобто чоловічий і жіночий геноми у ссавців функціонально нееквівалентні.

Механізм, регулюючий функціональні відмінності батьківського і материнського геномів, був названий геномним імпринтингом. Імпринтованими генами називають ті гени ссавців, які успадковуються від матері або батька в репресованому («мовчазному») стані. Інактивація генів відбувається при гаметогенезі. Вона пов’язана з метилуванням цитозинових азотистих основ, яке репресує (інактивує) ген. Метилування стосується строго визначених генів. Причому одні гени репресуються при овогенезі, а інші при сперматогенезі. Метилування здійснюється за допомогою ферментів ДНК — метилтрансфераз і знаходиться, таким чином, під генетичним контролем. Цитозин метилується в тому випадку, якщо поряд з ним знаходиться гуанін в поєднанні CpG, де С — цитозин, р — залишок фосфорної кислоти в цукрофосфатному остові молекули, G — гуанін. При редуплікації ДНК в процесі мітотичних поділів соматичних клітин метилування цитозинових основ підтримується аутоматично.

Один і той самий ген може поводитися як імпринтований (неактивний) у певних клітинах і на певних стадіях онтогенезу. В той самий час цей же ген може нормально експресуватися в інших клітинах або в цих же клітинах, тільки на іншій стадії розвитку.

Геномний імпринтинг вважають епігенетичним явищем. Це означає, що спадкові зміни в генній експресії відбуваються без зміни послідовності ДНК. Епігенетичне репрограмування відбувається в клітинах зародкових ліній. У попередниках статевих клітин відбувається деметилування, стирається алель-специфічне метилування, пов’язане з імпринтованими генами, і спостерігається експресія обох алельних генів. У зрілих статевих клітинах відновлюється метилування і знову відбувається репресія строго визначених генів.

Таким чином, геномний імпринтинг — це епігенетичний процес, який відбувається в процесі овогенезу і сперматогенезу і приводить до функціональних відмінностей алельних генів, успадкованих від батька і від матері. Іншими словами, геномний імпринтинг — це процес, який приводить до різної активності деяких алельних генів, одержаних організмом від батька і матері. Явище геномного імпринтингу описане тільки у плацентарних ссавців.

Явище геномного імпринтингу спостерігали в експериментах на ембріонах мишей. Дослідження двох груп учених — Сурані з соавт. і МакГрата і Солтера — показали, що для нормального ембріонального розвитку миші необхідні хромосоми батька і хромосоми матері (тобто ядра яйцеклітини і сперматозоїда). Комбінації двох чоловічих або двох жіночих пронуклеусів, узятих з різних запліднених яйцеклітин мишей, призводять до зупинки ембріонального розвитку. При цьому у випадку андрогенезу (комбінації двох ядер сперматозоїдів і відсутність ядра яйцеклітини) формувався маленький зародок і практично нормального розміру похідні трофобласту — позазародкові оболонки і плацента. У разі гіногенезу (комбінація двох ядер яйцеклітини і відсутність чоловічого ядра), навпаки, розвивався досить великий зародок і дуже невеликого розміру позазародкові оболонки. У першому і другому випадку ембріональний розвиток незабаром припинявся.

Аналогічні порушення спостерігаються у випадку уніпарентної диплоїдії у людини. Функціональна нееквівалентність материнського і батьківського геномів спостерігається також при триплоїдії у людини.

Ці дані вказують на те, що гени батька забезпечують розвиток позазародкових оболонок, а гени матері контролюють розвиток ембріону. Отже, для нормального розвитку ссавця потрібно два набори хромосом — материнські і батьківські. Це пояснює той факт, що у жодного з відомих понад 4500 видів ссавців не описаний партеногенез (розвиток без запліднення).

Вважають, що у людини імпринтується від 200 до 500 генів. Більшість імпринтованих генів розташовується кластерами. Вони локалізовані в багатьох хромосомах людини — 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20, Х. Імпринтовані гени мають велике значення в регуляції росту і розвитку організму як в пренатальному, так і постнатальному періоді. Фенотипічні ознаки, контрольовані імпринтованими генами, можуть змінюватись не тільки в результаті мутацій цих генів, але і внаслідок порушення епігенетичної програми регуляції генної експресії.

Хвороби, обумовлені порушенням функціонування імпринтованих ділянок геному, називаються хворобами геномного імпринтингу. Першими описаними хворобами імпринтингу були синдроми Прадера — Віллі і Ангельмана. Обидва синдроми обумовлені однією і тією ж мутацією — делецією довгого плеча 15-ї хромосоми (15q11-13). Синдром Прадера — Віллі розвивається в тому випадку, якщо мутація успадковується від батька, а синдром Ангельмана — якщо мутація успадковується від матері. Ці ж синдроми розвиваються у разі однобатьківської дисомії або ізодисомії. У випадку, якщо організм успадковує дві хромосоми 15 від матері, розвивається синдром Прадера — Віллі (це означає відсутність батьківських алелів — як і у разі спадкування делеції від батька), а якщо дві хромосоми успадковуються від батька (відсутні материнські алелі), то розвивається синдром Ангельмана. Інші приклади хвороб геномного імпринтингу, обумовлені однобатьківською дисомією, — див. табл. 2.8.

Втрата імпринтингу певних генів може мати значення в розвитку мультифакторіальних захворювань.

Нині не викликає сумніву причетність явища геномного імпринтингу до етіології пухлинного росту. Порушення імпринтингу, що обумовлює біалельну експресію імпринтованого локусу інсуліноподібного фактора зростання (IGF2), в різних тканинах і органах може призвести до неконтрольованого росту цих структур. Ген локалізований в 11-й хромосомі (11р15.5). У нормі материнський ген імпринтований, а батьківський експресується. Порушення імпринтингу в половині тіла призводить до гемігіперплазії, в нирці — до ізольованої нефромегалії, а порушення імпринтингу в усіх клітинах (синдром Беквіта — Відеманна) — до генералізованого надмірного росту (рис. 2.15). Приклади онкогенів і супресорів пухлинного росту, схильних до імпринтингу, представлені в таблиці 7. Таблиця 7