Частоти мутацій деяких генів людини (за ф. Фогель, а. Мотульські)

Захворювання	Тип спадкування	Частота мутацій
Ахондроплазія Аніридія Синдром Апера Синдром Марфана Хорея Гентінгтона Ретинобластома Нейрофіброматоз Недосконалий остеогенез Гемофілія А М’язова дистрофія Дюшенна	АД АД АД АД АД АД АД АД ХР ХР	Від 1·10-5 до (6-9)·10-6 (2,9–5)·10-6 (3–4)·10-6 (4,2–5,8)·10-6 1·10-6 1·10-5 Від (4,4–4,9)·10-5 до 1·10-4 1,0·10-5 3·10-5 (4,3–10,5)·10-5

АД — аутосомно-домінантний тип спадкування.

АР — аутосомно-рецесивний.

ХР — рецесивний зчеплений з Х-хромосомою.

Як видно з даної таблиці, частота мутацій одного гена невелика. Проте, людина має велику кількість генів в геномі (в середньому 35 000 генів). Якщо прийняти середню частоту мутацій 10^-5, то середню кількість мутацій можна оцінити таким чином: (3510³ генів)  (10^-5 мутацій на ген) = 35 мутацій на 100 гамет, або 1 мутація на 3 гамети.

Нові мутації є найважливішим джерелом генетичної мінливості, що служить основою біологічної еволюції.

Типи мутацій, обумовлених зміною кількості і структури хромосом

Всі мутації, пов’язані зі зміною кількості і структури хромосом, можна розділити на три групи:

— хромосомні аберації, обумовлена зміною структури хромосом;

— геномні мутації, обумовлені зміною кількості хромосом;

— міксоплоїдії — мутації, обумовлені наявністю різних за хромосомними наборами клонів клітин.

Хромосомні аберації. Хромосомні аберації (хромосомні мутації) — це зміни в структурі хромосом. Є, як правило, наслідком нерівного кросинговеру при мейозі або розривів в хромосомах. Останні спричиняють іонізуюча радіація, деякя хімічні мутагени, віруси. Хромосомна аберація може бути незбалансованою і збалансованою.

Хромосомні аберації

Незбалансовані Збалансовані

Надлишок або втрата Обсяг генетического

генетичного матеріалу, матеріалу не змінюється

ефект положення

Зміна фенотипу Нормальний фенотип

Схема Фенотипічний ефект хромосомних аберацій

При незбалансованих мутаціях відбувається втрата або збільшення генетичного матеріалу, змінюється кількість генів або їх активність. Це приводить до зміни фенотипу.

Хромосомні перебудови, які не приводять до зміни генів або їхньої активності і не змінюють фенотип, називаються збалансованими. Проте хромосомна аберація порушує кон’югацію хромосом і кросинговер при мейозі, що приводить до появи гамет з незбалансованими хромосомними мутаціями. У носіїв збалансованих хромосомних аберацій може бути безплідність, висока частота спонтанних абортів, високий ризик народження дітей з хромосомними хворобами.

Виділяють такі типи хромосомних мутацій:

1. Делеція— втрата ділянки хромосоми

А B С D Е F G H Делеція G H А В С D Е F

2. Дуплікація — подвоєння ділянки хромосоми.

А В С D Е F G H Дуплікація ВС А В С В С D Е F G H

3. Інверсія — поворот ділянки хромосоми на 180° .

Якщо в результаті інверсії не змінюється кількість хромосомного матеріалу і немає ефекту положення, то індивіди фенотипічно здорові. Часто зустрічається перицентрична інверсія 9-ї хромосоми, яка не приводить до зміни фенотипу. При інших інверсіях можуть порушуватися кон’югація і кросинговер, що приводить до розривів хромосом і утворення незбалансованих гамет.

4. Кільцева хромосома виникає при втраті двох теломерних фрагментів. «Липкі» кінці хромосоми з’єднуються, утворюючи кільце.

Ця мутація може бути як збалансованою, так і незбалансованою (залежно від об’єму хромосомного матеріалу, який втрачається).

Кільцеві хромосоми нестабільні, оскільки при редуплікації виникають подвійні кільця, які потім розриваються. У гаметах утворюються різні хромосомні перебудови.

5. Ізохромосоми — втрата одного плеча хромосоми і дуплікація другого. Найймовірніше виникають в результаті горизонтального, а не поздовжнього поділу центромери.

В результаті утворюється метацентрична хромосома, що має два однакових плеча. Частіше зустрічається ізохромосома по довгому плечу Х-хромосоми. Каріотип записують: 46,Х,i(Xq). Ізохромосома Х спостерігається в 15 % усіх випадків синдрому Шерешевського — Тернера.

6. Транслокація — перенесення ділянки хромосоми на негомологічну хромосому, в іншу групу зчеплення. Виділяють кілька типів транслокацій:

а) Реципрокні транслокації — взаємний обмін ділянками між двома негомологічними хромосомами.

У популяціях частота реципрокних транслокацій 1:500. З нез’ясованих причин частіше зустрічається реципрокна транслокація, що залучає довгі плечі 11-ї і 22-ї хромосом. У носіїв збалансованих реципрокних транслокацій часто спостерігаються спонтанні аборти або народження дітей з множинними природженими вадами розвитку. Генетичний ризик у носіїв таких транслокацій коливається від 1 до 10 %.

б) Нереципрокні транслокації (транспозиції) — переміщення ділянки хромосоми або всередині тієї ж хромосоми або в іншу хромосому без взаємного обміну.

в) Особливий вид транслокацій — робертсонівські транслокації (або центричні злиття).

Спостерігається між будь-якими двома акроцентричними хромосомами з групи Д (13, 14 і 15 пари) і G (21 і 22 пари). При центричному злитті дві гомологічні або негомологічні хромосоми втрачають короткі плечі і одну центромеру, довгі плечі з’єднуються. Замість двох хромосом утворюється одна, що містить генетичний матеріал довгих плечей двох хромосом. Загальна кількість хромосом у носіїв збалансованої робертсонівської транслокації — 45. У коротких плечах всіх десяти хромосом групи D і G знаходяться однакові гени, що кодують р-РНК. Кожна клітина має велику кількість копій цих генів (до 10⁵ копій). Втрата коротких плечей двох хромосом не приводить до істотних змін фенотипу, оскільки втрата генів компенсується роботою таких же генів решти восьми акроцентричних хромосом.

Таким чином, носії робертсонівських транслокацій здорові, але у них підвищена частота спонтанних абортів і високий ризик народження дітей із хромосомними хворобами. Частота робертсонівських транслокацій в популяції становить 1:1000.

Частіше зустрічається злиття довгих плечей 13 і 14 хромосом (13q14q).

7. Центричне розділення — явище, зворотне центричному злиттю. Одна хромосома ділиться на дві. При цьому повинна утворитися нова центромера. Інакше хромосома без центромери втрачається при поділі клітин.

Делеції і дуплікації змінюють кількість генів в організмі. Інверсії, транслокації, транспозиції змінюють розташування генів у хромосомах.

8. Дицентричні хромосоми — містять дві центромери. Дві дочірні хроматиди втрачають теломери і об’єднуються в одну хромосому. При мітозі та мейозі порушується розбіжність таких хромосом, виникають розриви.

9. Маркерна хромосома — це додаткова хромосома (вірніше фрагмент якої-небудь хромосоми або з’єднаних фрагментів декількох хромосом з центромерою). Звичайно має вигляд дуже короткої акроцентричної хромосоми, рідше іншої форми — метацентричної, кільцеподібної тощо. Якщо маркерна хромосома містить тільки гетерохроматин, то фенотип не міняється. Якщо ж вона містить еухроматин (експресовані гени), то це сполучено з розвитком хромосомної хвороби (аналогічно дуплікації якої-небудь ділянки хромосоми).

Значення хромосомних мутацій в еволюції.

В процесі еволюції відбувається активна перебудова хромосомного набору за допомогою інверсій, робертсонівських транслокацій та інших. Чим далі один від одного відстоять організми, тим сильніше відрізняється їхній хромосомний набір.

Наприклад, в процесі формування людини від мавп відбулася принаймні одна робертсонівська перебудова. У людини 23 пари хромосом, а у великих людиноподібних мавп — 24. Два плеча великої другої хромосоми людини відповідають двом різним хромосомам мавп (це хромосоми 13 і 14 горили та орангутанга). Хромосоми 4, 5, 12 і 17 людини і шимпанзе відрізняються між собою перицентричними інверсіями.