Токсичность

Взаимоотношения между токсическим действи­ем и дозировкой препарата напоминают кри­вую соотношения терапевтического эффекта и дозировки. Иными словами, при повышении до­зировки несколько возрастает частота появле­ния побочных эффектов, но при сверхвысоких дозировках дальнейшего нарастания токсическо­го действия почти не происходит. Частота ослож­нений у больных, получавших на протяжении нескольких месяцев сверхвысокие дозировки препаратов (например, 1200 мг флуфеназина или 700 мг трифлуоперазина), была такой же, как у больных, получавших стандартные дози­ровки [100, 101]. Но, несмотря на то, что серь­езные осложнения могут и не возникнуть на высоких дозировках, использование таких до­зировок не следует приветствовать. Решение о дозировке при длительном или пожизненном назначении лекарства является очень ответст­венным, так как возникновение поздней диски-незии частично связано с дозировкой препарата. Кратковременное назначение, при необходи­мости, высоких дозировок не ведет к увеличе­нию риска поздней дискинезии, чего нельзя сказать о продолжительном применении высо­ких доз. В этом смысле продолжительность на­значения препаратов имеет большее значение, чем дозировка.

Выбор антипсихотического препарата

На чем основывается выбор препарата для кон­кретного больного, если все типичные нейро-лептики имеют одинаковую эффективность?

Все соединения этого класса имеют аналогич­ную структуру, которая и определяет их дей­ствие. Поэтому не следует ожидать, что у кого-то из больных проявится некое дифференци­рованное действие определенного препарата. Следовательно, решающим при выборе препа­рата является его свойство оказывать побочное действие. Например, тиоридазин в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстрой­ства, а галоперидол не обладает выраженным седативным действием и не влияет на сердеч­но-сосудистую деятельность. Так, поддержание достаточно высокого уровня социальной актив­ности предполагает назначение препаратов с минимальным седативным эффектом. Появле­ние таких препаратов, как клозапин, риспери-дон и оланзапин коренным образом изменило процесс выбора антипсихотического препара­та. Эти препараты не только в значительно меньшей степени вызывают неврологические осложнения, но и качественно отличаются по влиянию на психотические симптомы, лучше редуцируя как минимум часть из них.

В психиатрической практике существуют ложные представления о том, что для больных с явлениями ажитации более эффективны пре­параты с выраженным седативным эффектом (например, хлорпромазин), а для больных с яв­лениями негативизма — с минимальным седа­тивным эффектом (такие как галоперидол, трифлуоперазин или флуфеназин). Эти пред­ставления никогда не находили объективного подтверждения, более того, в одном из ранних исследований антипсихотических препаратов Национального института психического здоро­вья было продемонстрировано, что такие вторич­ные признаки, как "апатические" коррелируют с хорошей клинической реакцией на хлорпрома­зин [102]. Правда, эти данные не были подтверж­дены в другом исследовании [103]. В свое время было предложено несколько схем выбора того или иного антипсихотического препарата в зави­симости от клинических особенностей больно­го, однако в дальнейших исследованиях не уда­лось подтвердить валидность этих схем.

Вопрос о том, как реагируют на определен­ное лекарство больные с различными особен­ностями клинического состояния, остается эмпирическим. Несмотря на отсутствие четких дифференцированных показаний, практичес­кие врачи постоянно сталкиваются с больными, которые положительно реагируют на одни ле­карства и отрицательно — на другие. Часто бы­вает, что для поддерживающей терапии с успе­хом используется то же лекарство, что и для купирования острого состояния. Состояние не­которых больных улучшается при назначении определенного препарата в связи с присущими ему отличиями в следующем:

• Процессе всасывания.

• Процессе распределения.

• Особенностях накопления в месте действия.

• Особенностях фармакодинамики.

• Особенностях метаболизма его производных.

• В осложнениях, таких как седация, действу­ющих на когнитивную сферу.

Необходимо отметить, что часто улучше­ние клинического состояния больного связыва­ют с переходом на другое назначение, тогда как это может быть отсроченная реакция на пре­дыдущий препарат. Слишком частое или слиш­ком быстрое изменение назначений нецелесо­образно. Оптимальная дозировка препарата должна подбираться опытным путем, после чего необходимо достаточное время для проявления полного терапевтического эффекта. Однако на определенном этапе (через несколько дней или несколько недель у больных с выраженной пси­хотической симптоматикой; или через несколь­ко недель или несколько месяцев для больных с менее выраженной симптоматикой) требует­ся пробное назначение другого препарата (же­лательно другого класса). Мы считаем необхо­димым подчеркнуть, что эффективность такой тактики не была подтверждена ни одним конт­ролируемым клиническим испытанием.