Терапевтическая эффективность

Эффективность и безопасность квитиапина оценивалась в мультицентровом, рандомизиро­ванном исследовании с использованием двой­ного слепого метода и плацебо контроля в па­раллельных группах. В исследование было включено 109 больных шизофренией [91]. Боль­ные, отнесенные в группу квитиапина, перво­начально получали 25 мг препарата 3 раза в день на протяжении 1-2 дней. Затем дозиров­ка наращивалась с использованием комбинаций таблеток в 25, 50, 100 и 200 мг до получения адекватного терапевтического эффекта. Макси­мальная суточная дозировка составила 750 мг, но дозировки свыше 500 мг не применялись дольше 14 дней. Больные в группе плацебо по­лучали похожие таблетки с тем же режимом приема в течение дня.

Психопатологическая симптоматика оце­нивалась по шкалам BPRS, SANS и CGI. Оценка проводилась до включения больного в испыта­ние, в конце обязательного начального плацебо периода и затем еженедельно в течение шести недель. Если лечение оканчивалось до 42-го дня, оценка эффективности проводилась по со­стоянию на момент отмены лечения.

Анализ показателей BPRS свидетельствует, что терапия квитиапином коррелирует с улуч­шением как продуктивных признаков психоти­ческого состояния, так и связанных с ними на­рушениями мышления и агрессивностью/подозрительностью. К 21-му дню лечения квитиапин был статистически значимо эффективнее, чем плацебо в нивелировании негативной симпто­матики.

Borison, Arvantis и Miller представили в по-стерном докладе результаты двойного слепого исследования с плацебо контролем, с исполь­зованием различных фиксированных дозиро­вок квитиапина в сравнении с галоперидолом у больных в состоянии острого рецидива [92]. Квитиапин назначался в суточных дозиров­ках 75, 150, 300, 600 и 750 мг; галоперидол -12 мг/сут. В каждой группе было около пятиде­сяти больных. Эффективность дозировки кви­тиапина 75 мг по сравнению с более высокими дозировками была явно недостаточной.

Действие четырех остальных дозировок препарата на динамику состояния больного в соответствии со шкалами BPRS и CGI мы оце­нили с помощью мета-анализа. Эффективность квитиапина была аналогична действию галопе­ридола и составила 0,7 единиц улучшения кли­нического состояния, что значимо выше дей­ствия плацебо. По шкале BPRS квитиапин по отношению к галоперидолу был эффективнее только на 0,03 единицы улучшения клиничес­кого состояния, а по шкале общего клиничес­кого состояния был менее эффективен на 0,15 единиц. Оба последних показателя стати­стически не значимы. По нашим данным кви­тиапин обладает четким преимуществом перед плацебо, а сравнение с традиционными нейро-лептиками требует дополнительных исследова­ний. Результаты нашего анализа можно трак­товать как предварительные, так как данные многих исследований еще не опубликованы (табл. 5.16).

Зипразидон

Исследования рецепторного связывания

Зипразидон отличается от всех остальных но­вых атипичных антипсихотических препаратов как по химической структуре, так и по фарма­кологическим свойствам (см. рис. 5.2). Он об­ладает таким же высоким сродством к D2 рецеп­торам, как и рисперидон. В исследованиях in vitro зипразидон проявляет:

• Умеренные свойства антагониста D2 рецеп-торов (pKi=8,32).

• Высокую степень сродства к D3 рецепторам (pKi=8,14).

• В 100 раз меньшее сродство D1 рецепторам, чем ко всем остальным дофаминовым рецеп­торам (приблизительно соответствует свой­ствам рисперидона и галоперидола).

Зипразидон также имеет выраженное срод­ство к некоторым 5-НТ рецепторам, в том числе и свойство мощного антагониста 5-НТ2А рецеп­торов (pKi=9,38) [93]. Зипразидон действует как антагонист 5-НТ2С рецепторов, что, видимо, свя­зано со способностью воздействовать на про­дуктивную симптоматику шизофрении. Он так­же является антагонистом 5-HT2D рецепторов.

Зипразидон обладает наибольшим ко­эффициентом сродства 5-НТ2А\D2 рецепто-ров среди всех клинически проверенных новых антипсихотических препаратов. По отношению к агадренергическим рецепторам он является антагонистом в два раза более сла­бым, чем к D2 рецепторам. Дополнительно он обладает незначительным сродством к гистами-новым η1 рецепторам (pKi=7,33). In vitro зип­разидон является умеренным ингибитором об­ратного захвата норадреналина, серотонина и до некоторой степени дофамина. Это свойство сближает его с антидепрессантами и отличает от рисперидона, который не действует на зах­ват всех трех моноаминов.

Позитрон-эмисионная томография при за­мещении зипразидоном радиоизотопа [ПС] рак-лоперида демонстрирует сниженное связыва­ние D2 рецепторов последним по мере нарас­тания дозы зипразидона до 60 мг. Однократные дозы зипразидона в 20-40 мг приводили к свя­зыванию свыше 65% рецепторов, а при 60 мг — максимально, вплоть до 80% [94]. Около 50% D2 рецепторов оставались связанными спустя 12 ча­сов после однократной дозировки в 40 мг [95].

Степень связывания 5-НТ2 рецепторов зи­празидоном определялась при позитрон-эмис­сионной томографии по замещению радио­изотопного сетоперона [96]. Концентрация пре­парата в крови спустя 4 ч и 18 ч после одно­кратного приема составляла от 4 до 125 нг/мл и соответствовала связыванию 50-100% 5-НТ2 рецепторов. Таким образом, представляется, что двукратное назначение зипразидона в течение дня по 20 мг достаточно для поддержания сте­пени связывания 5 -НТ2 рецепторов выше уров­ня 80%.

Фармакокинетика зипразидона допускает достаточно быстрое изменение дозировок с прогнозируемыми следствиями, так как образу­емые метаболиты препарата считаются терапев­тически инактивными [97]. По результатам фар-макодинамических и фармакокинетических исследований препарата можно сделать вывод, что оптимальным режимом является двукрат­ный прием препарата в сутки.