Сочетанное назначение клозапина и рисперидона

В сообщениях о сочетанной терапии клозапи-ном и рисперидоном можно найти указания на их фармакокинетическое взаимодействие [61, 63-66]. Больному с частичной клинической ре­акцией после пяти месяцев лечения клозапином (по 600 мг/сут) дополнительно назначался рис-перидон (начальная дозировка 0,5 мг 2 раза в сутки, а со второй недели 1 мг 2 раза в сутки). Первоначально уровень концентрации клоза­пина в крови составлял 344 нг/мл, спустя 2 недели после добавления рисперидона он уве­личился до 598 нг/мл, что сопровождалось кли­ническим улучшением без появления осложне­ний. В другом сообщении приводится случай увеличения уровня стабильной концентрации клозапина в крови после добавления рисперидо­на (2 мг/сут) у больной, которая принимала кло-запин в течение двух лет в дозировке 675 мг/сут. В этом случае до добавления рисперидона уров­ни клозапина и его активного метаболита нор-клозапина составляли 829 мг/мл и 1384 нг/мл соответственно. Спустя два дня после добав­ления рисперидона эти уровни возросли до 980 нг/мл и 1800 нг/мл. Дозировка клозапина была снижена до 500 мг/сут и после пяти дней комбинированной терапии с рисперидоном (4 мг/сут) уровни клозапина и норклозапина составили 110 нг/мл и 760 нг/мл соответствен­но. Кроме некоторых умеренных явлений оку-логирического криза в этот период у больной не отмечалось особых клинических изменений или признаков токсического действия клозапи­на. При сочетанной терапии клозапином и рисперидоном в связи с возможным повы­шением концентрации клозапина и нор­клозапина должен проводиться контроль их содержания в крови.

Увеличение уровня концентрации клозапина при добавлении рисперидона происходит не у всех больных. В открытом клиническом исследо­вании 12 больных, принимавших клозапин (сред­несуточная дозировка 479 ±121,5 мг, в диапазо­не от 250 до 700 мг/сут), дополнительно получали рисперидон (среднесуточная дозировка 3,8+1,4 мг, в диапазоне от 2 до 6 мг) [66]. У семи больных уровень концентрации клозапина до и после четырех недель добавления риспери­дона увеличился статистически незначимо — на 2,2% (с 374,6 ±143,9 нг/мл до 382,9*218,3 нг/мл). Комбинация рисперидона с клозапином хоро­шо переносилась больными и приводила к су­щественному снижению симптоматики соглас­но BPRS (как по общей шкале, так и по отдель­ным подшкалам — психотических, негативных симптомов и депрессии). Никто из больных не жаловался на головокружения или изменения АД и пульса.

В другом случае лечения клозапином рис­перидон был дополнительно назначен после того, как у больного появились признаки обо­стрения на фоне отмены флуфеназина и отсут­ствия реакции на клозапин. Дополнительное назначение рисперидона привело к быстрому формированию ремиссии [67]. Сочетание рис­перидона и электросудорожной терапии суще­ственно улучшило клиническое состояние больной с рефрактерной депрессией, но при этом вызвало возобновление наблюдавшихся у нее признаков поздней дискинезии [61]. Добав­ление клозапина к сочетанной терапии риспе­ридоном и ЭСТ с дальнейшей постепенной от­меной рисперидона привело к ослаблению при­знаков поздней дискинезии и формированию положительной реакции на комбинацию ЭСТ/ клозапин.

Оланзапин

Исследования рецепторного связывания

Оланзапин (Зипрекса) является производным тиенобензодиазепина, у которого характерис­тики связывания с рецепторами аналогичны клозапину (см. табл. 5.2) [68]. Действие оланза-пина при поведенческих тестах на животных (например, условная реакция избегания; караб­канье, вызванное апоморфином; подергивание головой, связанное с 5-НТР; реакция на наказа­ние; исследования с лишением некоторых хи­мических веществ), нейроэндокринные лабора­торные пробы, электрофизиологические иссле­дования свидетельствуют, что его фармакологический профиль подобен профилю клозапи-на и поэтому его антипсихотическое действие у людей должно быть также аналогичным [69-71]. Так же как и при назначении клозапина, длительное применение оланзапина ведет к из­бирательному уменьшению количества спон­танно активных дофаминовых нейронов А-10, но не действует на нейроны А-9 [71].

В отличие от рисперидона, который имеет высокое сродство к недавно клонированным 5-НТ7 рецепторам, оланзапин имеет большую аф­финность к 5-НТ6 рецепторам [34].

В 1996 году Pilowsky и сотр. обнаружили у больных, леченных оланзапином, более низкий уровень связывания D2 рецепторов в стриатуме, чем у больных, леченных типичными нейро-лептиками [72]. Современные данные позитрон-эмиссионной томографии, которые согласуют­ся с результатами клинических испытаний, по­казывают, что оланзапин и клозапин одинаково связывают 5-НТ2 и D2 рецепторы и что оланза­пин не обладает свойством вызывать острую экстрапирамидную симптоматику [73].