Терапевтическая эффективность

Терапевтическая эффективность рисперидона была установлена в нескольких контролирован­ных испытаниях, проведенных в различных странах [40, 41]. В настоящее время опублико­ваны данные значительной части исследований клинической эффективности препарата, кото­рые проводились как официальные предрегист-рационные испытания. Вполне логично будет обобщить данные этих испытаний, используя мета-анализ, для того чтобы оценить эффектив­ность рисперидона по сравнению с типичны­ми нейролептиками. Для большинства лекарств взаимоотношение между дозировкой и клини­ческой реакцией может быть выражено класси­ческой сигмовидной кривой. То есть по мере повышения дозировки препарата (или уровня его концентрации в плазме), включая порого­вый уровень и вплоть до достижения плоской части графика, происходит усиление клиничес­кой реакции. Кривая соотношения дозы и кли­нической реакции становится плоской, как только дозировка возрастет достаточно для того, чтобы вызвать максимальный клиничес­кий ответ.

Вполне оправданным будет предположение о существовании терапевтического окна для рисперидона, так же, как оно предполагается у типичных нейролептиков. Действительно, по результатам Североамериканского клиническо­го испытания и Международного совместного исследования было получено подтверждение существования подобного окна. Оба исследова­ния показали, что дозировки рисперидона в 4, 6 и 8 мг эффективнее, чем дозировки выше и ниже этого уровня.

Методика использования нескольких групп в исследовании статистически всегда предпола­гает более высокие результаты в одной группе по сравнению с другими. Существование подоб­ного статистического артефакта может стать преимуществом при проведении мета-анализа (так называемое использование лучшего вари­анта), который может быть сразу направлен на изучение рисперидона именно в дозировке от 4 до 8 мг. Мы можем допустить, что дозировка в 4 мг или выше является достаточной для по­лучения оптимальной клинической реакции. Затем, усреднив любые дозировки свыше 4 мг, мы получаем наилучшую возможность оценки истинной эффективности рисперидона (так называемое использование худшего варианта). Мы проработали оба варианта, основывая мета-анализ на опубликованных результатах контро­лированных исследований рисперидона в срав­нении с традиционными нейролептиками, где применялись двойной слепой метод и случай­ная выборка. Целью являлось обнаружение воз­можных расхождений в имеющихся данных об эффективности препарата. Дополнительно в целях получения статистических доказательств существования терапевтического окна для рис­перидона мы провели мета-анализ, сравнивая дозировки препарата 10 мг и выше с дозиров­ками 4-8 мг.

Первоначально был произведен поиск в меж­дународных периодических изданиях по психи­атрии, дополнительно использовались стандарт­ные базы данных, такие как Medline, включая ссылки на публикации тезисов, а также проводил­ся непосредственный опрос ученых о существо­вании работ в малоизвестных журналах. Были отобраны сообщения о контролированных ис­следованиях с достаточным объемом данных, в которых проводилось сравнение рисперидона с плацебо и/или с типичными нейролептиками.

Существует два основных типа мета-анали­за: один основан на подсчете числа больных, проявляющих и не проявляющих клиническую реакцию на лечение, другой — на оценке сред­него значения улучшения в группе больных, по­лучающих лекарство, и в контрольной группе. Первый тип можно представить как таблицу, состоящую из четырех показателей, т.е. коли­чество респондеров и нонреспондеров в экспе­риментальной терапевтической группе и в группе плацебо (или стандартного терапевти­ческого средства). Во втором варианте при­меняется методика Hedges и Oklin, в которой среднее значение улучшения (с рассчитанным стандартным отклонением) среди больных, по­лучающих экспериментальное лекарство, срав­нивается с аналогичным показателем у боль­ных, принимающих типичный нейролептик. Мы провели оба типа подсчетов.

Во всех отобранных работах, по существу, используется одинаковое определение понятия респондер (20% улучшения по стандартной шкале измерения, обычно Шкале оценки про­дуктивного и негативного синдромокомплекса (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS). Такой критерий респондера является стандарт­ным и признан оптимальным задолго до про­водимого нами исследования.

Прежде чем оценивать влияние на продук­тивную, негативную и общую симптоматику по отдельности, важно оценить вероятное преимущество нового препарата перед типичным ней-ролептиком по общему показателю PANSS или BPRS. Возможна ситуация, когда общий эффект не выглядит статистически значимым потому, что высокие показатели по одной подшкале уравновешиваются меньшими показателями по другой. Проведенный нами мета-анализ чет­ко демонстрирует, что по показателям не­гативной и общей симптоматики риспери-дон обладает статистически значимым преимуществом [42] (табл. 5.13).