Значение лекарственного мониторинга

Одним из назначений TDM является предотвра­щение токсического эффекта. Это особенно важно в отношении лекарственных препаратов, которые отличаются узким терапевтическим ин­дексом, обладают значительной токсичностью и существенными индивидуальными различиями в метаболизме. К таким препаратам относятся литий, трициклические антидепрессанты, бу-пропион, некоторые противосудорожные сред­ства и низкопотенцированные антипсихотики. Лекарственный мониторинг имеет важное зна­чение в тех случаях, когда трудно обнаружить ранние признаки токсического действия [106-108]. Например, ранние проявления делирия, вызванного токсической концентрацией ТЦА, могут восприниматься как ухудшение депрес­сивного состояния. При отсутствии данных TDM практический врач на основании предположе­ния об утяжелении аффективного расстройства может в этой ситуации прибегнуть к увеличе­нию дозировки ТЦА, что приведет к непредна­меренному увеличению токсического эффекта. TDM обеспечивает объективные дан­ные, которые необходимы в условиях не­достатка другой надежной информации. Например, TDM при назначении нейролепти-ков может обеспечить дополнительные сведе­ния для определения оптимальной дозировки у данного пациента. В такой ситуации повтор­ное определение уровня концентрации препа­рата в крови у больного позволяет оценить адекватность принимаемой дозировки. В случае обострения TDM может быть проведен для уточнения того, что явилось причиной — несоблюдение больным терапевтического режи­ма или устойчивость к лекарственному средству. Окончательно этот вопрос может быть решен при повторном проведении TDM после восста­новления стабильного состояния больного. Та­кой подход позволяет избежать неоправдан­ного стремления увеличить дозу или перейти на назначения другого препарата, если пробле­ма заключалась, по крайней мере частично, в несоблюдении терапевтического режима. Это также поможет избежать формирования пороч­ного круга, когда побочное действие высоких дозировок препарата (и уровней концентрации в крови), назначаемых без необходимости, усу­губляет несоблюдение больным терапевтичес­кого режима.

При некоторых обстоятельствах TDM мож­но использовать как вспомогательный метод для определения:

• Адекватности проведенного клинического испытания.

• Была ли клиническая реакция связана с дей­ствующим лекарственным веществом или яв­лялась исключительно проявлением плацебо эффекта.

• Насколько практическая польза терапевти­ческого действия препарата превосходит ве­роятность появления побочных эффектов.

Клиническая адекватность назначений мо­жет быть оценена в случае достаточной дози­ровки в течение достаточного периода времени. При выраженной лекарственной резистент-ности с помощью ТDМ можно подобрать адек­ватную дозировку препарата с учетом индиви­дуальных фармакокинетических особенностей. Большинство врачей относят более быстрое, чем обычно, появление признаков улучшения к вариантам плацебо реакции. Это предположе­ние может быть в большей степени обосновано при наличии объективных свидетельств того, что концентрация препарата значительно ниже терапевтически эффективного уровня. В тех случаях, когда у больного формируется поло­жительная клиническая реакция на фоне не­обычно низких дозировок препарата, наличие эффективных и безопасных уровней концент­рации препарата в крови позволяет врачу судить об истинности данной реакции как отве­та на действие лекарства, а не плацебо эффекта. С помощью этих данных можно определять длительность лечения и решать вопрос о необ­ходимости других методов лечения.

У больных, которые отличаются очень ин­тенсивным уровнем метаболизма, клиническая реакция может появляться в ответ только на необычно высокие дозировки препарата, при которых тем не менее уровень концентрации в плазме остается безопасным. Подобные данные, объясняющие фармакокинетические особенно­сти, могут умерить опасения по поводу исполь­зования высоких дозировок. С другой стороны, у некоторых больных положительная реакция, формирующаяся только при высоких дозиров­ках, коррелирует с высоким уровнем концент­рации препарата в крови. При этом значитель­но увеличивается риск токсического действия. В таких случаях благоразумнее использовать альтернативные способы лечения или, по край­ней мере, более внимательно следить за состо­янием больного. Примером может служить де­прессивный больной, у которого уровень кон­центрации ТЦА в плазме крови должен быть не менее 450 нг/мл [109]. Несмотря на то что зна­чительная часть больных хорошо переносит такие концентрации препарата (в тех случаях, когда нельзя применить другие виды антидеп­рессантов), желательно было бы назначить ЭКГ и электроэнцефалограмму (ЭЭГ) для объектив­ной физиологической оценки возможной ток­сичности даже в том случае, когда клинические данные этого не требуют.

ВРЕМЯ ЗАБОРА КРОВИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Пробы крови для TDM должны быть взяты в фазе выведения лекарственного препарата, так как уровень концентрации в этой фазе надежнее воспроизводится, чем уровни концентрации в фазе всасывания или распределения. Для опре­деления фазы выведения необходимо знать вре­мя достижения Кmax, а также время резкого па­дения концентрации в результате перерас­пределения. Ошибки в определении времени забора крови (например, раньше времени до­стижения состояния равновесной концентра­ции или слишком рано после приема очеред­ной дозы препарата) могут вводить в заблужде­ние при выборе дозировки.

ЧАСТОТА ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Частота мониторинга зависит от фармакокине-тических особенностей лекарственного сред­ства. Многие полагают, что TDM требует доста­точно частых заборов крови, что прежде всего связано с опытом применения лития. Это лекар­ственное средство в какой-то мере уникально тем, что уровень его концентрации определя­ется различными независимыми факторами. Отсюда следует, что уровень концентрации ли­тия в плазме крови зависит не только от дози­ровки и состояния почечной функции, но также и от состояния межтканевой жидкости, всасы­вания и выведения солей.

Для большинства лекарственных средств концентрация является производным дозировки, а также индивидуального уровня метаболизма и выведения, которые относительно устойчивы. Примерами опосредованного действия других переменных являются заболевания, которые влияют на органы, важные для метаболизма или выведения (например, печень или сердце), или другой лекарственный препарат, получаемый больным и способный стимулировать или по­давлять CYP ферменты, ответственные за био­трансформацию лекарственных средств.

Лекарственный мониторинг рекомендует­ся как стандартное исследование в тех случаях, когда препарат имеет относительно узкий те­рапевтический индекс и его клиренс в значи­тельной степени зависит от индивидуальных особенностей. Для большинства лекарственных препаратов такой контроль рекомендуется про­водить после того, как больной получает ста­бильную дозировку препарата на протяжении 5-7 периодов его полувыведения. Повторный контроль обычно проводится только по необ­ходимости. Причинами для повторного контро­ля могут стать изменения в эффективности ле­карственного средства или его переносимости, а также любые обстоятельства, которые могут повлиять на клиренс препарата (например, добавление второго лекарственного средства, которое может усиливать или подавлять мета­болизм первого препарата, или развитие бо­лезненного состояния, которое может отрица­тельно влиять на функцию левого желудочка сердца, печени или почек).

За исключением этих ситуаций TDM не требует повторения, так как полученный пока­затель определяется функциями метаболизма и выведения у конкретного больного, которые яв­ляются воспроизводимым и достаточно устой­чивым биологическим феноменом. Благодаря этому TDM используется для выявления нару­шений больным режима приема лекарств. Не­обходимо подчеркнуть, что для многих ле­карств подобный лабораторный анализ еще невозможен или данные об их фармакокинети-ческих свойствах недостаточны для интерпре­тации уровня концентрации лекарственного средства.