Выведение

Клинический пример: У 48-летней женщины, страдающей биполярным расстройством, на протяжении последних шести месяцев достиг­нут устойчивый терапевтический эффект при приеме суточной дозировки лития в 1200 мг. При этом уровень концентрации препарата в крови отмечался в пределах от 0,8 до 1,0 мэкв/л. В это время у нее развилось обострение ревма-тоидного артрита, и лечащий врач назначил ей ибупрофен по 800 мг три раза в день. Неделю спустя она была доставлена в больницу по ско­рой помощи с явлениями расстроенного созна­ния, дезориентировки и сонливости. У нее наблю­дались также атаксия и периодические генерали-зованные миоклонические судороги. Уровень лития по результатам лекарственного мониторин­га достигал 4,0 мэкв/л и, несмотря на его быст­рое падение (0,5 мэкв/л) после проведенного ге-модиализа, неврологическое состояние продолжало ухудшаться, и спустя 5 дней она скончалась.

В этой ситуации не был учтен очень важ­ный вопрос лекарственного взаимодействия, которое отразилось на почечном клиренсе ли­тия. В противном случае фатального исхода можно было бы избежать [100].

Последним этапом превращения лекарства в организме является его выведение, которое для большинства психотропных препаратов осуществляется через почки. На этом этапе боль­шинство соединений превращается в полярные метаболиты, которые в большей степени водо­растворимы, чем преимущественно жирораст­воримые изначальные соединения. На кривой концентрации препарата после однократного введения этот этап отражается в виде постепен­ного и неуклонного снижения. Крутизна этой части кривой зависит от скорости биотранс­формации и выведения данного препарата. Сле­довательно, крутизна кривой (Кв, или кинетиче­ская постоянная выведения) является суммар­ным показателем активности CYP ферментов в процессе необходимой для выведения лекар­ства биотрансформации и скорости гломеру-лярной фильтрации, при которой полярные ме­таболиты выводятся из крови (см. рис. 3.2).

Безусловно, почечная недостаточность может задерживать процесс клиренса [102,103]. Более определенно можно утверждать, что это будет проявляться в виде большого накопления полярных метаболитов в крови. В крови больно­го в зависимости от фармакологического про­филя этих метаболитов могут накапливаться со­единения менее терапевтически эффективные или более токсичные (или то и другое вместе), чем изначальные вещества. Дегидратация мо­жет приводить к такому же результату, поскольку она снижает скорость клубочковой фильтра­ции. Изменяя рН плазмы крови (например, по­вышая кислотность при употреблении клюквен­ного сока или назначая раствор соды для по­нижения кислотности), можно ускорить или замедлить клиренс определенных препаратов (например, амфетаминов) через почки. На спо­собность почечных канальцев выводить ле­карственные вещества могут также влиять раз­личные сопутствующие назначения. Примера­ми могут служить диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, которые влияют на клиренс лития [100, 104].

Прогностическая проба однократной дозой препарата

Характеристики конечных участков кривой концентрации препарата после его однократ­ного введения могут быть использованы для прогнозир9вания уровня устойчивой концент­рации, который может быть получен при дан­ной дозировке [101]. Эта методика обычно пред­полагает измерение концентрации препарата спустя 24-36 ч после введения пробной дозы. Полученное значение будет отражать индиви­дуальные особенности выведения лекарствен­ного средства и, следовательно, будет конкрет­ным показателем Кв у данного больного. Одно и то же значение КВ определяет как уровень концентрации препарата в крови спустя 24 ч после однократной дозировки, так и устой­чивой концентрации препарата при курсовом его назначении, следовательно, по этой посто­янной можно ориентировочно определять ус­тойчивую концентрацию препарата при данной дозировке. В случае линейной фармакокинети-ческой зависимости изменение дозировки вы­зовет пропорциональное изменение концент­рации препарата в крови. Это позволяет практическому врачу рассчитать необходимую до­зировку препарата для получения желаемой концентрации (см. разд. "Фармакокинетика/ Концентрация препарата в плазме крови" гл. 5). При курсовом назначении препарата кон­центрация нарастает до достижения состояния устойчивости. С этого момента концентрация препарата при продолжающемся его назна­чении колеблется очень незначительно при ус­ловии, что сам препарат не влияет на процесс собственного метаболизма (как в случае кар-бамазепина, который ускоряет собственный ме­таболизм спустя несколько недель после нача­ла приема).

Лекарственный мониторинг

Лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring — TDM) имеет четыре основные об­ласти приложения:

• Контроль соблюдения больным терапевти­ческого режима.

• Повышение терапевтической эффектив­ности.

• Повышение терапевтической безопасности.

• Предотвращение неправовых медицинских действий.

Характеристики лекарственного препарата, при которых целесообразно проведение TDM, приведены в табл. 3.4.

Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, указывающие на клиническую целесообразность лекарственного мониторинга

• Множественные механизмы действия

• Значительные индивидуальные различия у больных в метаболизме препарата

• Узкий терапевтический индекс

• Отставленное терапевтическое действие

• Предполагаемые сложности обнаружения ранних признаков токсического действия препарата

При использовании ТDМ можно про­следить и устранить индивидуальные раз­личия в фармакокинетике, которые могут влиять на клинические результаты [24,28, 105, 106]. Оценка клинической реакции на проводимое лечение должна лежать в основе окончательного подбора дозировки препара­та. Подобный подход предполагает, что клини­цист титрует дозу лекарства с учетом динами­ки улучшения клинического состояния, равно как и появления нежелательных и токсических эффектов. При обсуждении в этой главе пере­числяются те фармакокинетические факторы, которые могут быть связаны с различиями в клинических результатах у разных больных, принимающих одни и те же назначения.

Существует ряд факторов взаимодейст­вия — между дозировкой препарата и его кон­центрацией в крови, содержанием препарата в крови и концентрацией в веществе мозга, кон­центрацией в месте действия и терапевтичес­ким эффектом, — которые могут быть подраз­делены на три категории:

1. Фармакокинетические факторы, кото­рые, как указывалось раннее, включают:

• Всасывание.

• Распределение.

• Метаболизм.

• Выведение.

2. Взаимоотношения между концентра­циями препарата в плазме крови и месте дей­ствия, включая:

• Процент лекарственного вещества, которое находится в связанном состоянии, и процент вещества в свободном состоянии.

• Способность лекарственного вещества пре­одолевать гематоэнцефалический барьер.

• Болезненные состояния, которые могут вли­ять на проницаемость гематоэнцефалического барьера и на местный церебральный кровоток.

3. Взаимоотношения между концентрацией вещества и его конечным эффектом в месте действия, что включает:

• Рецепторную функцию.

• Содержание ферментов.

• Механизмы захвата.

• Систему обратной связи.