Индуцирование cyp ферментов

Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP фер­ментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают мета­болизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего приема препарата в результате аутоиндукции, которая сокращает период полувыведения, уро­вень концентрации существенно падает. Таким образом, по первичным данным мониторинга карбамазепина нельзя судить о возможной кон­центрации препарата по истечении нескольких недель приема, потому что его клиренс начи­нает возрастать в связи повышением фермент­ной активности (см. разд. "Альтернативные спо­собы лечения" гл. 10).

Действие алкоголя на скорость выведе­ния лекарств, требующих обширной био­трансформации (таких как ТЦА), имеет трехфазный характер [64]. Однократный прием ТЦА и алкоголя с суицидальной целью у человека непьющего приведет к блокаде пер­вичного метаболизма ТЦА. Это ингибирование повышает биодоступность ТЦА и может в три раза повысить пик их концентрации. Поэтому прием алкоголя на фоне высоких дозировок ТЦА может привести к летальному исходу.

Регулярное употребление алкоголя в тече­ние нескольких недель или месяцев может ин­дуцировать CYP ферменты, что приведет к сни­жению уровня концентрации ТЦА. Таким обра­зом, привычное, или субхроническое, потреб­ление алкоголя может повышать активность печеночных ферментов и вызывать снижение уровня концентрации лекарственных веществ, выведение которых связано с обязательным окислением в процессе биотрансформации.

Хроническое употребление алкоголя может привести к циррозу с уменьшением содержания CYP ферментов печени и массы печени, а также к портокавальному шунтированию. И если дози­ровка препарата не будет изменена с учетом сни­жения клиренса, то это будет проявляться повы­шением уровня концентрации лекарственного вещества в плазме крови.

Ингибирование CYP ферментов В отличие от антиконвульсантов и алкого­ля, такие лекарственные вещества, как квинидин, флекаинид, β-блокаторы, флуоксетин, пароксетин и антипсихотики, мо­гут подавлять активность определенных CYP ферментов [27,28,76,85-98]. Флуоксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, отдельных бензодиазепинов, бупропиона, некоторых стероидных препаратов и антипсихотиков. Например, прием флуоксе-тина может вызвать увеличение концентрации такого ТЦА, как амитриптилин, в 2-10 раз, что делает обычные, ранее хорошо переносимые дозировки этого препарата весьма токсичными и даже угрожающими жизни [28, 29, 76].

Артериальный кровоток в печени

Обратная доставка лекарственного вещества к печени после поступления в систему общего кровотока связана с функцией левого желудоч­ка сердца. Следовательно, лекарства, влияющие на артериальный кровоток в печени, могут косвенно изменять клиренс других препаратов [61, 99]. Скорость преобразования лекарствен­ных веществ связана с их доставкой к печени, что зависит от скорости артериального крово­тока. Циметидин и b-блокаторы, такие как пропранолол, снижая артериальный крово­ток, замедляют клиренс различных лекарств, которые проходят биотрансформацию путем окисления.

Влияние болезни на функцию печени

К болезням, которые непосредственно влияют на целостность печени, относятся циррозы, ви­русные инфекции и патология сосудов печени. Косвенно влияют на функцию печени такие расстройства, как патология обмена (например, вторичная азотемия, вызванная почечной недо­статочностью) и болезни сердца. Уменьшение выброса левого желудочка сердца уменьшает печеночный кровоток, тогда как недостаточ­ность правого желудочка приводит к застою в печени, снижая первичный метаболизм и затя­гивая процесс биотрансформации.

Следовательно, у больного с токсической концентрацией ТЦА (см. клинический пример в начале разд. "Метаболизм") чрезмерное содер­жание амитриптилина в плазме крови, вероят­но, возникло как сочетанный результат порока сердца, пониженной функции левого желудоч­ка и снижения артериального кровотока в пе­чени, снижения печеночной функции в связи с возрастом или употреблением алкоголя и, на­конец, снижения метаболизма амитриптилина под действием галоперидола.