Метаболизм

Клинический пример: Больной, 62 года, на приеме у терапевта обнаруживает признаки депрессивного расстройства. В анамнезе отме­чаются два инфаркта миокарда и связанная с ними сердечная недостаточность, проявления которой хорошо корригируются приемом дигоксина. В прошлом отмечается также злоупот­ребление алкоголем (последние 4 года алкоголь не употребляет). Врач назначил 75 мг амитриптилина на ночь per os. На повторном приеме, спустя неделю, у больного обнаруживается зна­чительное усиление депрессивной симптомати­ки и врач увеличивает дозировку амитриптилина до 100 мг. Состояние больного продолжает ухудшаться, и его направляют к психиатру, который госпитализирует больного. При по­ступлении в больницу у больного отмечается подозрительность, настороженность, раздражи­тельность и его госпитализируют с диагнозом психотической депрессии. Дополнительно ему назначают 10 мг галоперидола перорально на ночь. Пять дней спустя больной стал жаловать­ся на слабость и сердцебиения и вскоре был об­наружен у себя в палате без сознания. Его не­медленно перевели в кардиологическую реани­мацию, где при электрокардиографии была диагностирована неполная (2:1) атриовентри-кулярная блокада и периодически возникающие экстрасистолы. Лабораторный контроль общего уровня ТЦА в плазме крови показал концентра­цию в 950 нг/мл. Все назначения психотропных препаратов были отменены. С падением содер­жания препаратов в крови устранилась кардио­логическая и психотическая симптоматика.

В данном случае у больного существовало несколько факторов риска, предопределивших развитие токсического эффекта ТЦА, несмотря на относительно низкую дозировку амитриптилина. Ниже мы переходим к обсуждению этих факторов.

Процесс биотрансформации

Большинство психотропных препаратов под­вергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к обра­зованию полярных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. Обязательными этапами этой биотрансформации будет один или не­сколько из приведенных ниже типов:

• Гидроксилирование

• Деметилирование

• Окисление.

• Образование сульфоксидов.

Большинство лекарственных препаратов до выведения подвергаются окислению в процес­се биотрансформации (I фаза метаболизма), некоторые просто соединяются с такими час­тицами, как глюкуроновая кислота (II фаза ме­таболизма), а третьи выделяются без изменений (например, литий) [8,9,74]. II фаза метаболиз­ма не зависит от функции печени, поскольку процесс конъюгации может происходить в большинстве органов. Таким образом, болез­ни печени не влияют на клиренс препаратов, которые проходят процесс глюкуронидизации. Это относится ко всем 3-гидроксибензодиазе-пинам (лоразепам, оксазепам, темазепам), кото­рые при нормальной функции почек одинако­во выводятся как в пожилом, так и в молодом возрасте. То же самое можно сказать и в отно­шении больных с выраженными нарушениями функции печени, что является основанием для применения 3-гидроксибензодиазепинов при раннем лечении алкогольного делирия. Если у таких больных и появятся признаки печеноч­ной недостаточности, эти препараты по-преж­нему будут без задержки выводиться из орга­низма, не приводя к изменению когнитивных функций и психической активности. В проти­воположность этому для такого препарата, как диазепам, необходима обширная биотрансфор­мация как обязательный элемент его выведения. Поэтому при печеночной недостаточности он может надолго задерживаться в организме [75]. Более того, метаболиты диазепама имеют сход­ные фармакологические свойства и, накаплива­ясь в организме, могут оказывать дополнитель­ное фармакологическое действие.

Биотрансформация путем окисления ведет к образованию метаболитов, чье фармакологи­ческое действие может быть сходным или от­личаться от действия изначального соединения. В любом случае действие этих метаболитов проявляется при формировании конечного фармакологического эффекта. Так, например, действие норфлуоксетина, по сути, не отлича­ется от флуоксетина как в плане блокирования захвата серотонина, так и в плане ингибирова-ния некоторых CYP ферментов, но при этом данный метаболит выводится из организма на­много медленнее [27, 28, 76]. В результате при длительном приеме флуоксетина происходит значительное накопление в организме норфлу­оксетина, который в конечном счете опреде­ляет клинический эффект в большей степени, чем изначальное химическое соединение.

Фармакологический профиль основного метаболита кломипрамина — дезметилкломи-прамина значительно отличается от профиля изначального соединения [77]. Тогда как кло-мипрамин является мощным ингибитором за­хвата серотонина, то дезметилкломипрамин — более мощный ингибитор захвата норадрена-лина. И поскольку значение кломипрамина при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) связано с его способностью блокировать захват серотонина, а не норадреналина, то это терапевтическое действие будет зависеть от со­отношения между кломипрамином и дезметил-кломипрамином. Следовательно, если бы у больного процесс деметилирования кломипра­мина происходил более интенсивно, то эффек­тивность этого препарата при лечении ОКР была бы утрачена.

Другая значимая ситуация возникает, когда в результате трансформации появляется мета­болит, не имеющий столь же эффективного те­рапевтического действия, но при этом являю­щийся более токсичным соединением, чем из­начальный препарат. Например, если бы уровень концентрации гидроксилированного метаболита имипрамина (2-гидроксиимипрамин) был бо­лее высоким, то этот трициклический антиде­прессант был бы терапевтически малоэффектив­ным и отличался бы высокой токсичностью [78].